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運動がもたらす細胞外マトリックスを介した脳内異常タンパク質の凝集・伝播抑制効果

Research Project

Project/Area Number 22K17810
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

山下 由莉  順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (50821675)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords運動 / メカニカルストレス / 骨格筋 / 細胞外マトリックス / ヘパラン硫酸プロテオグリカン / 運動効果 / 神経
Outline of Research at the Start

運動による加齢性疾患の発症および進行抑制効果が報告されてきた。未だ根本治療のないアルツハイマー型認知症やパーキンソン病の進行においても運動療法の効果が示されたが、これら神経変性疾患の病態の核となる異常タンパク質の凝集・伝播抑制効果の詳細を解明できたものはない。異常タンパク質の蓄積には細胞外マトリックス分子であるヘパラン硫酸プロテオグリカンの関与が知られているが、申請者はこれら細胞外マトリックス分子が骨格筋における運動シグナル変化に関与することを報告した。この発見を基に本研究は、運動シグナルが細胞外マトリックスを介してどのように脳内タンパク質の凝集・伝播に働きかけているかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患に対する運動効果機構の詳細解明は超高齢社会において重要な課題である。神経変性疾患においては異常タンパク質の凝集・蓄積・伝播が病態に寄与し、細胞外マトリックス分子もその蓄積に関与することが報告されている。申請者は、これまで細胞外マトリックスとメカニカルストレスに着目した研究をすすめており、上記から神経変性疾患に抗する運動効果には細胞外マトリックス分子が重要な枠割を果たすのではないかと考えた。これより本研究は、運動刺激が細胞外マトリックス分子を介してどのように異常タンパク質の挙動に働きかけているかを明らかにすることを目的とするものである。
これまでにin vivo、in vitroの運動モデルを用い、骨格筋を中心としたヘパラン硫酸プロテオグリカン関連分子の変化を検証してきた。本年度は、蛍光色素をつけたαシヌクレインの作成・添加により神経細胞側からの評価系の安定化を行った。他、運動効果を推察するにあたり骨格筋培養上清を神経細胞に添加することが必要と考えられるため、上清添加による細胞生存率の評価等を実施した。これには、以前よりパーキンソン病モデルとして使用されることの多い6-hydroxydopamine添加により作成したパーキンソン病細胞モデルでの検証も加えた。更に、骨格筋-脳連関における細胞外マトリックスの役割解明をすすめるうえでは、神経細胞、骨格筋細胞のみではなく、分子・シグナル伝達の要となる間質細胞の関与も重要であることが想定されるため、血管系に関する検討も行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

急遽、他のエフォートの一つである臨床業務の勤務地が研究拠点から遠方へ変更となった期間が生じたため、連続的な手技が必要な実験の遂行が一時困難となった。一方、採取可能な実験検体の採取や解析を進め、研究対象とする各種細胞系の評価系の検討・安定化を行った。

Strategy for Future Research Activity

これまで施行してきた骨格筋細胞運動モデルと神経細胞の異常タンパク質評価実験系、血管系の評価を総合的に解釈することで、細胞外分子を介した筋-脳連関機構を検討する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (4 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Dyssegmental dysplasia Rolland-Desbuquois type is caused by pathogenic variants in HSPG2 - a founder haplotype shared in five patients2024

    • Author(s)
      Farshadyeganeh Paniz、Yamada Takahiro、Ohashi Hirofumi、Nishimura Gen、Fujita Hiroki、Oishi Yuriko、Nunode Misa、Ishikawa Shuku、Murotsuki Jun、Yamashita Yuri、Ikegawa Shiro、Ogi Tomoo、Arikawa-Hirasawa Eri、Ohno Kinji
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 69 Issue: 6 Pages: 235-244

    • DOI

      10.1038/s10038-024-01229-6

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluation of Human-Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Patient with Schwartz Jampel Syndrome Revealed Distinct Hyperexcitability in the Skeletal Muscles2023

    • Author(s)
      Yamashita Y, Nakada S, Nakamura K, Sakurai H, Ohno K, Goto T, Mabuchi Y, Akazawa C, Hattori N, Arikawa-Hirasawa E.
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 11 Issue: 3 Pages: 814-814

    • DOI

      10.3390/biomedicines11030814

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Systemic Metabolic Alteration Dependent on the Thyroid‐Liver Axis in Early <scp>PD</scp>2022

    • Author(s)
      Miyamoto Kengo、Saiki Shinji、Matsumoto Hirotaka、Suzuki Ayami、Yamashita Yuri、Iseki Tatou、Ueno Shin‐Ichi、Shiina Kenta、Kataura Tetsushi、Kamagata Koji、Imamichi Yoko、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka
    • Journal Title

      Annals of Neurology

      Volume: 93 Issue: 2 Pages: 303-316

    • DOI

      10.1002/ana.26510

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Myocyte Culture with Decellularized Skeletal Muscle Sheet with Observable Interaction with the Extracellular Matrix2022

    • Author(s)
      Nakada Satoshi、Yamashita Yuri、Akiba Seiya、Shima Takeru、Arikawa-Hirasawa Eri
    • Journal Title

      Bioengineering

      Volume: 9 Issue: 7 Pages: 309-309

    • DOI

      10.3390/bioengineering9070309

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Dynamic changes of PGC-1alpha isoforms in mechanotransduction mediated by extracellularmatrix.2023

    • Author(s)
      山下 由莉, 桑原 光汰, 舩山 学, 中田 智史, Kerever Aurelien, 服部 信孝, 平澤 恵理.
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] パールカンがもたらす生体の恒常性維持機構について2023

    • Author(s)
      山下由莉、中田智史、Aurelian Kerver、平澤恵理
    • Organizer
      第55回日本結合組織学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Dynamic changes in sulfation induced by mechanical stress in skeletal muscle.2022

    • Author(s)
      Yuri Yamashita, Satoshi Nakada, Aurelien Kerever , Nobutaka Hattori, Eri Hirasawa.
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] アセチルコリン誘発性細胞内カルシウム動態におけるパールカンの役割2022

    • Author(s)
      中田智史、中村京子、山下由莉、平澤(有川)恵理.
    • Organizer
      第7回日本筋学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] 遺伝子(ゲノム)医学・医療、研究の推進を支援する遺伝子医学 46号(復刊21号)2023

    • Author(s)
      平澤(有川)恵理、山下由莉
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      メディカルドゥ
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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