| Project/Area Number |
22K18314
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 27:Chemical engineering and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
後藤 雅宏 九州大学, 工学研究院, 教授 (10211921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若林 里衣 九州大学, 工学研究院, 准教授 (60595148)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
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| Keywords | イオン液体 / DDS / ワクチン / 経皮吸収 / タンパク質製剤 / 核酸医薬 / バイオ医薬品 / 界面活性剤 |
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| Outline of Research at the Start |
難溶解性薬物は、水やほとんどの有機溶媒へ溶解しない薬であり製剤化が難しく、体内への吸収が乏しく、本来の薬効が十分に発揮できないという問題がある。イオン液体の画期的な特徴として、難溶解性薬物の可溶化力が挙げられ、薬の送達方法の最適化を行うドラッグデリバリーという創薬分野への応用が今注目されている。
しかしながら、イオン液体は、そのポテンシャルは高いものの生体毒性が大きいため、その実利用は例がない。このような状況下、本研究では、イオン液体を用いた創薬(特にドラッグデリバリー)研究に“生体適合性イオン液体”というブレイクスルーを生み出し、イオン液体の世界に“薬物応用”という新しい研究分野を開拓する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、第３の液体と呼ばれているイオン液体を用いて、これまでの製剤技術の体系や方向性を大きく変革するような研究に挑戦している。
これまでの成果によって、以下のような知見が得られている。
本研究では、これまで溶解性の問題で製剤開発が困難であった、難溶解性薬物アビガンに注目した。これら難溶解性の薬物は、体内への吸収性が悪く薬効が十分発揮できないという問題が指摘されていた。そこで本研究では、難溶解性薬物のモデルとしてアビガンを取り上げ、イオン液体を用いた溶解特性の解明と経口製剤化を検討した。その結果、作成したイオン液体製剤アビガンは、従来の経口剤に比べ、３倍の体内吸収率を達成できることを明らかにした。また、イオン液体の薬物利用に関しては、イオン液体の安全性が問題視されていたが、本研究では、独自に脂質誘導体型のイオン液体を開発することができた。その結果、脂質誘導体をカチオンとし、長鎖カルボン酸をアニオンに有するイオン液体が高い生体適合性を示すことを明らかにした。生体適合性のイオン液体としては、他にもコリン、アミノ酸、脂肪酸及びリン脂質を用いて構成したイオン液体が毒性も小さく有効であることを確認した。
コリン/カルボン酸からなるイオン液体は、ペプチド薬インスリンを高効率に経皮送達できることを明らかにした。さらに、DMPC脂質とリノール酸から構成される生体適合性イオン液体を用いることで、核酸医薬（アンチセンスオリゴ）の経皮薬物送達が可能となった。イオン液体によってアンチセンスオリゴ核酸の皮膚深部への浸透が確認され、細胞への効率的送達を可能にすることができた。そこで、小動物を用いて、がんの抑制効果を検証した結果、アンチセンス核酸の経皮投与で、注射と匹敵する程の高い抗腫瘍効果が確認された。このように、本研究によって、核酸医薬の経皮製剤化に向けてのプラットフォームを確立することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の結果より、高効率な経皮薬物送達システムの創成には、以下の点が重要であることが明らかとなった。特に、開発において注意すべき点は、ペプチド薬は血中（全身）移行が求められる一方、核酸薬は、皮膚直下の顆粒層への浸透、その後の細胞への移行（トランスフェクション機能）がポイントとなる。
したがって本年度は、抗体などのさらに分子量が大きな薬物の経皮吸収改善ならびに新たなモダリティとして核酸医薬をターゲットとした高吸収技術を確立することを目標として研究を行った。さらに、高浸透の目的達成のためには、疎水性のイオン液体の利用あるいは油状基材を基体とした製剤設計をすることが有効であることが明らかとなった。そこで本年度は、疎水性の生体適合性のイオン液体を新たに設計・合成することで更なる高浸透キャリアを創生することができた（アンチセンス核酸医薬）。さらに、インスリンなどの糖尿病疾患を対象とした中分子薬に関しては、経皮浸透貼付剤の調整を試みた。なかでも、オレイルアルコール(OLA)などの高級アルコールが、経皮浸透促進に有効であることが明らかとなった。特に本年度の成果として、昨年度皮膚透過が確認されているインスリンを中分子薬のモデル薬として選択し、長期徐放を可能とするインスリン経皮製剤プラットフォーム技術の確立に成功した。
昨年度、新たなモダリティとして核酸医薬（アンチセンス）を封入した経皮製剤の開発を継続し、高効率で皮膚透過が可能なアンチセンス核酸のイオン液体製剤化に成功した。具体的には、アンチセンスオリゴの皮膚浸透後の細胞移行性やがん抑制効果を検証することができた。次年度は、mRNAへの拡張も視野に入れ、研究開発を行う予定である。
以上のような理由で、本研究は期待通り進行したと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度、中分子医薬（インスリン）を封入したS/O経皮製剤を開発し、血糖値の低下を長期に持続可能なDDS経皮製剤の調製に成功した。このような中分子ペプチド薬に関しては、皮膚上層から深部に到達し、血中への移行性が重要となる。そこで最終年度は、中分子医薬の汎用性を明らかにするために糖尿病治療薬として現在注目されているインスリンに加えてGLP-1受容体作動薬の血中移行性を検討し、そのバイオアベイラビリティの向上を目指す。
特に昨年度、新たなモダリティとして中分子医薬（GLP-1受容体作動薬）を封入したS/O経皮製剤を開発し、長時間の徐放が可能なDDS経皮製剤の調製に成功した。しかし、その投与量は、注射に比して、５倍から10倍量を必要とした。そこで本年度は、さらにGLP-1受容体作動薬の実用性を高めるために、注射と同濃度への低減化を試みる。このためには、深部に到達するための製剤改良とそれを用いた薬物動態試験を行い、S/O製剤の中分子医薬品への汎用性を実証したい。さらに、臨床試験に提供するために、S/O経皮製剤の貼付剤を作成し、注射剤との性能比較を行う。
さらに新たなモダリティとしての抗体医薬ならびに核酸医薬の経皮製剤化も検討する。特に、昨年度の成果で、mRNAに対して、脂質由来のイオン液体を用いて調製したS/O技術で、優れた皮膚浸透が確認されているので、本年度はmRNAの機能発現を目指す。このため、皮膚がんに関しては、アンチセンス核酸およびmRNA経皮製剤を調製し、小動物を用いたin vivo試験によって、がん抑制効果を検証する計画である。
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