計算化学に基づく高精度合成計画法の開発と複雑天然物のコンピューター支援全合成

• Project/Area Number: 22K18340
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Toyama Prefectural University
• Principal Investigator: 占部 大介 富山県立大学, 工学部, 教授 (80503515)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2027: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2026: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 有機合成化学 / 全合成 / 天然物 / 遷移状態 / 計算化学 / DFT計算 / 天然物化学

Outline of Research at the Start

本研究では、創薬リードとなりうる生物活性複雑中分子(天然物)の革新的な合成供給単純化を目指し、有機合成化学と計算化学を基盤とした高精度合成計画プログラムの構築とその計画に基づいた複雑天然物のコンピューター支援全合成を実施する。具体的には、1.半自動遷移状態探索プログラムの作成、2.コンピューター上での反応最適化法の確立、3.超複雑天然物のコンピューター支援全合成を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

半自動遷移状態探索プログラムの作成には、多様な化学反応の遷移状態探索が必須である。そこでR4年度は、典型金属を介したカルボアニオン反応の反応機構解析に取り組んだ。具体的には当研究室のアンフィジノリドLの合成研究で使用している立体制御アルドール反応の反応機構解析を実施した。遷移状態計算でよく利用されるimplicitモデルでは立体選択性の実験結果が再現できなかったため、explicitモデルによる遷移状態探索を行った。THF溶媒分子を多様な配位形式でLiイオンに配位させることで、実験結果を再現する遷移状態を得ることに成功した。反応解析には、より現実に近いexplicitモデルは有効であるが、溶媒の配位形式が不明であるため、反応の予測に適用させることは容易ではない、と考えている。今後、カルボアニオン反応を予測する一般的な手法の開発が必要である。
半自動遷移状態探索プログラムの作成に向けて、研究協力者によって、Gaussianなどの計算化学ソフトウェアの大量の入出力データを迅速かつ正確に処理できるpythonライブラリが開発された。本ライブラリにより、Diels-Alder反応などの簡単な反応の反応成否の予測、立体選択性の予測が可能になった。これまでに、Diels-Alder反応によるナキテルピオシンのCD環形成、2-アミノイミダゾール類の3環性骨格の構築の成否を本プログラムで評価し、プログラム上での基質構造の最適化を実施した。実際に反応が進行すると判断できる基質を合成しDiels-Alder反応を検討したところ、予想通り反応が進行した。また、立体選択性についても予測通りであることを確認した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

半自動遷移状態探索プログラムの作成には多様な化学反応の実験結果を再現する一般的な手法が必要になるため、時間を要すると予想していた。しかし、既に開発していた網羅的配座探索法と遷移状態計算を組み合わせた手法が、反応の成否の予想、立体選択性の予想に、思った以上にうまく機能することが分かった。この方法は大量のデータを処理する煩雑さが問題であったが、研究協力者が作成したpythonライブラリがこの問題を解決した。現段階では比較的容易なDiels-Alder反応への適用ではあるものの、実際にプログラムの運用と合成による評価に至ったのは大きな成果である。

Strategy for Future Research Activity

半自動遷移状態探索プログラムの適用範囲拡大を視野に入れ、当研究室の天然物合成研究で既に実施済みである遷移金属を利用したエーテル環化の遷移状態計算を行い、実験結果と計算結果の整合性を評価する。この計算では、研究協力者が開発したpythonライブラリを活用し、未知反応の予測を念頭に置いた遷移状態探索を実施する。また、前年度、本プログラムで反応が進行することを予測し、実際に合成して得た化合物から、2-アミノイミダゾール天然物であるアゲリフェリンの全合成を完了させる。鍵反応となる立体選択的Diels-Alder反応により、主骨格を構築できているため、極性官能基の導入と脱保護を経てアゲリフェリンを全合成する。

Research Products

• [Journal Article] Krasilnikolides A and B and Detalosylkrasilnikolide A, Cytotoxic 20-Membered Macrolides from the Genus <i>Krasilnikovia</i>: Assignment of Anomeric Configuration by <i>J</i>-Based Configuration Analysis (2022)
  • Author(s): Lu Shiyang、Zhou Tao、Fukaya Keisuke、Harunari Enjuro、Oku Naoya、Urabe Daisuke、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: Journal of Natural Products Volume: 85 Issue: 12 Pages: 2796-2803
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.2c00781
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Collective Synthesis of Aplysiatoxin/Oscillatoxin Analogues by a Bioinspired Strategy (2022)
  • Author(s): Hada Kohei、Araki Yusuke、Nokura Yoshihiko、Urabe Daisuke、Nishikawa Toshio
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 87 Issue: 22 Pages: 15618-15633
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c02204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Existence of Syringyl α-Carbonyl-Type Tetrahydrofuran β-β Structure in Hardwood Lignins (2022)
  • Author(s): Kishimoto Takao、Hiyama Ayumi、Yamashita Ayana、Takano Toshiyuki、Tobimatsu Yuki、Urabe Daisuke
  • Journal Title: ACS Sustainable Chemistry & Engineering Volume: 10 Issue: 37 Pages: 12394-12401
  • DOI: 10.1021/acssuschemeng.2c03861
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cyclic enaminones and a?4-quinazolinone from an unidentified actinomycete of the family Micromonosporaceae (2022)
  • Author(s): Triningsih Desy W.、Zhou Tao、Fukaya Keisuke、Harunari Enjuro、Oku Naoya、Urabe Daisuke、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 75 Issue: 11 Pages: 610-618
  • DOI: 10.1038/s41429-022-00558-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bisprenyl naphthoquinone and chlorinated calcimycin congener bearing thiazole ring from an actinomycete of the genus Phytohabitans (2022)
  • Author(s): Harunari Enjuro、Mae Shunsuke、Fukaya Keisuke、Tashiro Etsu、Urabe Daisuke、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: The Journal of Antibiotics Volume: 75 Issue: 10 Pages: 542-551
  • DOI: 10.1038/s41429-022-00559-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catellatolactams A?C, Plant Growth-Promoting Ansamacrolactams from a Rare Actinomycete of the Genus <i>Catellatospora</i> (2022)
  • Author(s): Liu Chang、Zhang Zhiwei、Fukaya Keisuke、Urabe Daisuke、Harunari Enjuro、Oku Naoya、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: Journal of Natural Products Volume: 85 Issue: 8 Pages: 1993-1999
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.2c00331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereocontrolled Synthesis of C20<i>S</i>-C26 and C20<i>R</i>-C26 Fragments of Amphidinolide L (2022)
  • Author(s): Koizumi Jun、Tanaka Kaoru、Fukaya Keisuke、Urabe Daisuke
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 87 Issue: 16 Pages: 11185-11195
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01497
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Marinoquinolones and Marinobactoic Acid: Antimicrobial and Cytotoxic <i>ortho</i>-Dialkylbenzene-Class Metabolites Produced by a Marine Obligate Gammaproteobacterium of the Genus <i>Marinobacterium</i> (2022)
  • Author(s): Ul Karim Md. Rokon、Fukaya Keisuke、In Yasuko、Sharma Amit Raj、Harunari Enjuro、Oku Naoya、Urabe Daisuke、Trianto Agus、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: Journal of Natural Products Volume: 85 Issue: 7 Pages: 1763-1770
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.2c00281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RCM approach to the CDE-tricyclic structure of nakiterpiosin (2022)
  • Author(s): Matsuyuki Yoe、Fukaya Keisuke、Urabe Daisuke
  • Journal Title: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry Volume: 86 Pages: 832-836
  • DOI: 10.1093/bbb/zbac061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kumemicinones A-G, Cytotoxic Angucyclinones from a Deep Sea-Derived Actinomycete of the Genus <i>Actinomadura</i> (2022)
  • Author(s): Zhang Zhiwei、In Yasuko、Fukaya Keisuke、Yang Taehui、Harunari Enjuro、Urabe Daisuke、Imada Chiaki、Oku Naoya、Igarashi Yasuhiro
  • Journal Title: Journal of Natural Products Volume: 85 Issue: 4 Pages: 1098-1108
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c01205
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of pH on the dehydrogenative polymerization of monolignols by laccases from Trametes versicolor and Rhus vernicifera. (2022)
  • Author(s): Kishimoto, T., Hiyama, A. Toda, H., Urabe, D.
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 7 Issue: 11 Pages: 9846-9852
  • DOI: 10.1021/acsomega.2c00144
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ピロールイミダゾールアルカロイド類の合成研究 (2023)
  • Author(s): 藤野雄大、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 日本薬学会第143回年会
• [Presentation] ent-カウレンの合成研究 (2023)
  • Author(s): 阪野奨太、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 日本農芸化学会2023年度大会
• [Presentation] イノールを用いた脱芳香族的転位反応の開発 (2023)
  • Author(s): 田中芳、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 日本農芸化学会2023年度大会
• [Presentation] ベラトリジンABC環部の合成研究 (2023)
  • Author(s): 塩野啓太、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 日本農芸化学会2023年度大会
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性天然物バルビフェラミドの合成研究 (2023)
  • Author(s): 甲斐瑛歩、深谷圭介、五十嵐康弘、占部大介
  • Organizer: 日本農芸化学会2023年度大会
• [Presentation] 成熟に伴うケナフリグニンの化学構造の変化 (2023)
  • Author(s): 塩田和樹、岸本崇生、藤森愛仁、占部大介
  • Organizer: 第73回日本木材学会大会
• [Presentation] ピロールイミダゾールアルカロイド類の合成研究 (2022)
  • Author(s): 藤野雄大、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] シナピルアセテートの酵素重合によるテトラリン型β-β二量体の生成 (2022)
  • Author(s): 塩田和樹、岸本崇生、占部大介
  • Organizer: 第67回リグニン討論会
• [Presentation] シナピルアルコールの酵素重合によるシリンギルリグニンの形成機構 (2022)
  • Author(s): 山口愛由、岸本崇生、占部大介
  • Organizer: 第67回リグニン討論会
• [Presentation] シリンギルリグニンの形成機構の解析 (2022)
  • Author(s): 山口愛由、岸本崇生、占部大介
  • Organizer: 2022年度日本木材学会中部支部大会
• [Presentation] 固相合成法を利用した環状ペプチド触媒の開発 (2022)
  • Author(s): 甲斐瑛歩、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] ベラトリジンABC環部の合成研究 (2022)
  • Author(s): 塩野啓太、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] ピロールイミダゾールアルカロイド類の合成研究 (2022)
  • Author(s): 藤野雄大、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] シナピルアセテートの酵素重合におけるβ-β型新規二量体の単離 (2022)
  • Author(s): 塩田和樹、岸本崇生、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] ent-カウレンジテルペノイド類の合成研究 (2022)
  • Author(s): 阪野奨太、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] シリンギルリグニン形成における初期反応の探索 (2022)
  • Author(s): 山口愛由、岸本崇生、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] ホルモサリド類の立体選択的合成研究 (2022)
  • Author(s): 伊藤陽奈、茂住梨紗、駒津友美、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] イノールを用いた脱芳香族的転位反応の開発 (2022)
  • Author(s): 田中芳、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] 分子内鈴木カップリングを鍵としたPseudosporamideの合成研究 (2022)
  • Author(s): 菊田依乃、桂川美咲、深谷圭介、占部大介
  • Organizer: 2022年度有機合成化学北陸セミナー
• [Presentation] Initial stage of syringyl lignin formation (2022)
  • Author(s): Ayu Yamaguchi, Takao Kishimoto, Daisuke Urabe
  • Organizer: Active Enzyme Molecule 2022
• [Presentation] Novel α-oxidized β-β structure in hardwood lignin (2022)
  • Author(s): Takao Kishimoto, Ayumi Hiyama, Ayana Yamashita, Toshiyuki Takano, Yuki Tobimatsu, Daisuke Urabe
  • Organizer: Active Enzyme Molecule 2022
• [Presentation] 多配座計算プログラムACCeLの開発と新規天然物の構造解析への応用 (2022)
  • Author(s): 深谷圭介、張智偉、劉暢、五十嵐康弘、占部大介
  • Organizer: 第64回天然有機化合物討論会
• [Remarks] 富山県立大学工学部生物工学科生物有機化学講座
  • URL: https://www.pu-toyama.ac.jp/BR/urabe/index.html