| Project/Area Number |
22K18345
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
大石 勝隆 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (50338688)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 公一 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50596236)
山内 啓太郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (70272440)
藤倉 祐里 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (50849974)
栃内 亮太 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (90833997)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
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| Keywords | デュシェンヌ型筋ジストロフィー / モデル動物 / 中鎖トリグリセリド / ケトン食 / 心筋 / 骨格筋 / 心機能 / 筋ジストロフィー / iPS |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、独自に開発したヒトデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）モデルラットを用いて、中鎖トリグリセリドを用いたケトジェニックダイエット（MCT-KD）が、骨格筋の萎縮を顕著に抑制することを明らかにした。本研究では、難治性単一遺伝子疾患であるDMDの栄養療法による克服を目指し、①中鎖トリグリセリドを用いたMCT-KDによる骨格筋の病態改善メカニズムの解明とともに、②DMD患者の最大死因である心機能障害に対するMCT-KDの有効性をDMDモデルラットで検証し、③ヒトDMD患者由来のiPS細胞から分化させた骨格筋及び心筋を用いて、ヒトDMD細胞へのケトン体やMCT-KDの有効性の評価を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）モデルラットにおける心筋線維化の増悪機序、および中鎖トリグリセリドを用いたケトジェニックダイエット（MCT-KD）の摂取による増悪機序とその治療介入について検討を進めた。心電図検査や心臓超音波検査の結果、心機能低下や病理組織学的検査における心筋障害が出現し始める以前の幼若期において、心臓自律神経の機能指標である心拍変動性の異常と頻脈が認められた。これらが治療ターゲットになる可能性について検証するために、洞調律を抑制して心臓のエネルギー代謝を改善させる効果を有するイバブラジン（過分極活性化環状ヌクレオチド依存性HCNチャネル遮断薬）の投与実験を実施した。DMDモデルラットに対するイバブラジンの短期投与では血圧を低下させることなく用量依存的に心拍数を抑制できることが確認された。さらに、DMDモデルラットに対するイバブラジンの長期投与によって心機能悪化や心筋線維化が抑制されることが示された。このことから、自律神経機能の異常に起因した頻脈が心筋線維化の増悪機序であることが示唆され、MCT-KDは頻脈によるエネルギー代謝の異常を増悪している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りの進捗が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
MCT-KDの摂取による心臓のエネルギー代謝の変化をトランスクリプトーム解析等により評価し、心筋の病態悪化機序とその治療方法について、オメガ3を含めた食餌成分の変更や、糖代謝に影響を与え心不全治療薬としても確立しつつあるSGLT2阻害薬の併用投与といった検討を進めていく。
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