Exploration of analgesic drug based on the underlying mechanism of circadian variation in the cancer breakthrough pain

• Project/Area Number: 22K18375
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥23,270,000 (Direct Cost: ¥17,900,000、Indirect Cost: ¥5,370,000); Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2022: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
• Keywords: がん性疼痛 / 概日リズム / 短鎖ペプチド / 時計遺伝子 / 鎮痛標的 / がん疼痛 / 鎮痛薬

Outline of Research at the Start

がんによる疼痛には持続的に続く「慢性痛」と、突然の激しい痛みに襲われる「突発痛」が認められるが、がん末期に発症する突発痛に対してはオピオイドなども奏功し難いことから、より有効な鎮痛薬の開発が求められている。がんによる疼痛は一日の中の特定の時間帯に頻発することから、この点に着目して探索を行い、疼痛が頻発する時間帯に脊髄内で発現が上昇する短鎖ペプチドを発見した。本研究では概日変動を考慮したがん疼痛の評価法を用いて、その発症におけるこれら短鎖ペプチドの役割と鎮痛標的分子としての評価を行う。また、遺伝子創薬データベースを用いてがん突発痛に対する効率的かつ経済的な治療薬の探索を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

がんによる疼痛には持続的に続く「慢性痛」と、突然の激しい痛みに襲われる「突発痛」が認められるが、がん末期に発症する突発痛に対してはオピオイドなど も奏功し難いことから、より有効な鎮痛薬の開発が求められている。がんによる疼痛は一日の中の特定の時間帯に頻発することから、我々はこの点に着目して探索を行い、疼痛が頻発する時間帯に脊髄内で発現が上昇する短鎖ペプチド(CEPF)を見出していた。
昨年度までの検討において、これら短鎖ペプチドの役割と鎮痛標的分子としての妥当性の確認を完了していた。本年度はCEPFによるがん性疼痛の概日リズム制御機構の解析と本因子の発現または機能を抑制できる化合物の同定について検討を行った。その結果、CEPFの発現は担がんモデルマウスの脊髄ミクログリア内において概日リズムを示し、その変動は時計遺伝子によって制御されていることが明らかになった。また、CEPFの発現を抑制的に制御する時計遺伝子について、その抑制機能を刺激する低分子化合物を同定し、本化合物はCEPFの発現低下を介したがん性疼痛の緩和作用を示すことが明らかになった。
これらの結果から、脊髄ミクログリア内の時計遺伝子を標的として、がん性疼痛に対する緩和薬を創成できる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験結果として一部予想外の結果が得られたことにより新たな課題が見出されたが、当初の目的どおりにがん性疼痛の概日リズム制御機構の解明と鎮痛候補化合物の同定には成功した。

Strategy for Future Research Activity

がん性疼痛の発症には概日リズムが認められることから、次年度以降は同定した化合物の最も効果的な投薬タイミングについて検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of neuropathic pain in the circadian clock?deficient <i>Per2m/m</i> mice involves up-regulation of endocannabinoid system (2024)
  • Author(s): Yamakawa Wakaba、Yasukochi Sai、Tsurudome Yuya、Kusunose Naoki、Yamaguchi Yuta、Tsuruta Akito、Matsunaga Naoya、Ushijima Kentaro、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • Journal Title: PNAS Nexus Volume: 3 Issue: 1
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad482
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Tumor-Derived C-C Motif Chemokine Ligand 2 Expression Attenuates Tactile Allodynia in NCTC 2472 Fibrosarcoma-Inoculated Mice (2023)
  • Author(s): Taniguchi Marie、Yasukochi Sai、Yamakawa Wakaba、Tsurudome Yuya、Tsuruta Akito、Horiguchi Michiko、Ushijima Kentaro、Yamashita Tomohiro、Shindo Naoya、Ojida Akio、Matsunaga Naoya、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
  • Journal Title: Molecular Pharmacology Volume: 104 Issue: 2 Pages: 73-79
  • DOI: 10.1124/molpharm.123.000690
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 時計遺伝子の機能不全マウスを用いた神経障害性疼痛の発症抑制メカニズムの解析 (2024)
  • Author(s): 山川 稚葉、安河内 冴、鶴留 優也、牛島 健太郎、鶴田 朗人、松永 直哉、小柳 悟、大戸 茂弘
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] SGLT2阻害薬エンパグリフロジンの投薬時刻依存的な糖尿病性末梢神経障害発症の抑制効果に及ぼす摂食時刻の影響解析 (2024)
  • Author(s): 佐藤 愛、岩中 菜穂、安河内 冴、山内 智暁、鶴田 朗人、小柳 悟、大戸 茂弘
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 神経障害性疼痛の概日変動メカニズム (2023)
  • Author(s): 小柳 悟
  • Organizer: 第45回日本疼痛学会
  • Invited
• [Remarks] 概日時計によって神経障害性疼痛の症状が制御される仕組みを解明
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/1034/