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間葉系幹細胞/血管周囲線維芽細胞の未分化性誘導法の開発と線維化疾患への応用

Research Project

Project/Area Number 22K18390
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

榎本 篤  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥25,740,000 (Direct Cost: ¥19,800,000、Indirect Cost: ¥5,940,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
Keywords間葉系幹細胞 / 線維化疾患 / 線維芽細胞 / がん / 膵癌 / 血管周囲線維芽細胞 / Meflin
Outline of Research at the Start

線維化は心不全、肺線維症、肝硬変、腎不全など多くの疾患、加齢に伴う臓器硬化および機能低下の原因である。線維化の原因は線維芽細胞の増生と永続的な活性化である。申請者らは線維芽細胞の起源細胞の一つとしてMeflin陽性間葉系幹細胞あるいは血管周囲線維芽細胞(PVF)を同定し、活性化した線維芽細胞ではMeflinが陰性化することを見出した。本研究の目的は、これまでの知見を生かして、活性化した線維芽細胞を非活性化する新規手法の開発をすすめ、線維化疾患モデルマウスを用いてその意義と分子メカニズムを検証することである。

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者はこれまでに、間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell: MSC)あるいはMSCとほぼ同等の分化能を有するとされる血管周囲線維芽細胞(perivascular fibroblast: PVF)の特異的なマーカーとしてMeflin分子を同定した。本研究の目的は、MSC/PVFの未分化性を誘導する新規手法の開発をすすめ(目的1)、線維化疾患モデルマウスを用いてその意義と分子メカニズムを検証すること(目的2)である。本年度は下記の実験を行い、下記の結果を得た。
1)昨年度までに実施した複数の化合物ライブラリースクリーニングで同定した6種類の化合物について、初代培養MSCを用いた確認検証実験を行った。その結果、これらの化合物は内因性のMeflinのmRNAの発現には大きな影響を及ぼさないことが判明した。本年度は、上記ライブラリースクリーニング以外の実験系で同定した3種類の化合物について、Meflinの発現の影響に与える影響を定量的PCRを用いて検証した。これらはAm80との同時投与で効率よくMeflinの発現を上昇させることを見出した。
2) 昨年度から開始したデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性腸炎モデルを安定して作成することに成功した。昨年度までに作成したMeflinおよびIL-10の二重欠損マウスを上記DSS誘導性腸炎モデルに供し、大腸の組織病理学的な検証を開始した。またAbcb4欠損マウスを共同研究者より入手、これを肝線維化モデルにするためのバッククロス作業をほぼ完了した。また心臓の線維化モデル(HFpEF)モデルを安定して作成することにも成功し、心臓の機能低下(E/e’値の異常)がみられることも確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度までの化合物ライブラリースクリーニングで同定した化合物群が内因性のMeflinのmRNAの発現に影響を及ぼさないことが判明し、本プロジェクトは中止を余儀なくされたが、別の手法で同定した化合物群がMeflinの発現を上昇させることを見出したため、当初の目的遂行に向かって順調に進みつつあると考えている。また多くの線維化疾患マウスモデルの作成についても順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

化合物ライブラリースクリーニングで同定した化合物については予想される結果が得られなかったため、プロジェクトの方向性を変更する。それ以外の検証項目については、当初の研究計画書の予定通りに実施する予定である。線維化疾患の各種モデルマウスの作成も順調に進んでおり、今後は上記化合物を上記マウスモデルに投与してその効果を検証する予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Comments on the Screening Results   Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 9 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Meflin is a marker of pancreatic stellate cells involved in fibrosis and epithelial regeneration in the pancreas2024

    • Author(s)
      Ando R, Shiraki Y, Miyai Y, Shimizu H, Furuhashi K, Minatoguchi S, Kato K, Kato A, Iida T, Mizutani Y, Ito K, Asai N, Mii S, Esaki N, Takahashi M, Enomoto A.
    • Journal Title

      J Pathol

      Volume: 262 Issue: 1 Pages: 61-75

    • DOI

      10.1002/path.6211

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroendocrine neoplasms of the breast: diagnostic confusion and future perspectives2023

    • Author(s)
      Kawasaki T, Tashima T, Enomoto A, Kondo T, Nagai H, Nakamura Y, Ichikawa J, Taniyama K, Kaira K.
    • Journal Title

      Virchows Arch

      Volume: 482 Issue: 5 Pages: 929-930

    • DOI

      10.1007/s00428-023-03513-w

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significance of expression of CD109 in osteosarcoma and its involvement in tumor progression via BMP signaling2023

    • Author(s)
      Mori N, Esaki N, Shimoyama Y, Shiraki Y, Asai N, Sakai T, Nishida Y, Takahashi M, Enomoto A, Mii S.
    • Journal Title

      Pathol Res Pract.

      Volume: 245 Pages: 154443-154443

    • DOI

      10.1016/j.prp.2023.154443

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impact of elobixibat on liver tumors, microbiome, and bile acid levels in a mouse model of nonalcoholic steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Sugiyama Y, Yamamoto K, Honda T, Kato A, Muto H, Yokoyama S, Ito T, Imai N, Ishizu Y, Nakamura M, Asano T, Enomoto A, Zaitsu K, Ishigami M, Fujishiro M, Kawashima H.
    • Journal Title

      Hepatol Int

      Volume: 17 Issue: 6 Pages: 1378-1392

    • DOI

      10.1007/s12072-023-10581-2

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Targeting hyaluronan-mediated motility receptor (HMMR) enhances response to androgen receptor signalling inhibitors in prostate cancer2023

    • Author(s)
      Hinneh JA, Gillis JL, Mah CY, Irani S, Shrestha RK, Ryan NK, Atsushi E, Nassar ZD, Lynn DJ, Selth LA, Kato M, Centenera MM, Butler LM.
    • Journal Title

      Br J Cancer

      Volume: 129 Issue: 8 Pages: 1350-1361

    • DOI

      10.1038/s41416-023-02406-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics2022

    • Author(s)
      Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 41 Issue: 19 Pages: 2764-2777

    • DOI

      10.1038/s41388-022-02288-9

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Metastatic Voyage of Ovarian Cancer Cells in Ascites with the Assistance of Various Cellular Components2022

    • Author(s)
      Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Fujimoto Hiroki、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Nawa Akihiro、Kanayama Tomohiro、Tomita Hiroyuki、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 8 Pages: 4383-4383

    • DOI

      10.3390/ijms23084383

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] BMP3b Is a Novel Antifibrotic Molecule Regulated by Meflin in Lung Fibroblasts2022

    • Author(s)
      Suzuki Atsushi、Sakamoto Koji、Nakahara Yoshio、Enomoto Atsushi、Hino Jun、Ando Akira、Inoue Masahide、Shiraki Yukihiro、Omote Norihito、Kusaka Masahiro、Fukihara Jun、Hashimoto Naozumi
    • Journal Title

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      Volume: 67 Issue: 4 Pages: 446-458

    • DOI

      10.1165/rcmb.2021-0484oc

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts.2022

    • Author(s)
      Ando R, Sakai A, Iida T, Kataoka K, Mizutani Y, Enomoto A
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 14 Pages: 3315-3315

    • DOI

      10.3390/cancers14143315

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Girdin Promotes Tumorigenesis and Chemoresistance in Lung Adenocarcinoma by Interacting with PKM2.2022

    • Author(s)
      Cao F, Yang D, Tang F, Lu C, He X, Chen S, Yang Z, Gong S, Sun L, Enomoto A, Takahashi M, Weng L.
    • Journal Title

      Cancers (Basel)

      Volume: 14 Issue: 22 Pages: 5688-5688

    • DOI

      10.3390/cancers14225688

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 門脈線維芽細胞の新たなマーカーであるMeflinは胆管癌の進行を制御する2023

    • Author(s)
      伊藤喜介、白木之浩、三井伸二、江崎寛季、砂川真輝、馬場泰輔、江畑智希、榎本篤
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 悪性胸膜中皮腫における免疫チェックポイント分子VISTAの分子機能解析2023

    • Author(s)
      岡田晴生、柳澤聖、榎本篤
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Control of tumor immunity by fibroblast preconditioning in cancer2023

    • Author(s)
      Atsushi Enomoto, Takayuki Owaki, Tadashi Iida
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 血管周囲線維芽細胞(perivascular fibroblast)の細胞状態遷移による組織修復とがん進展の制御2023

    • Author(s)
      榎本篤、安藤良太
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] The usefulness of meflin expression in cancer-associated fibroblasts as a predictive marker for immune checkpoint inhibitor in clear cell renal cell carcinoma2023

    • Author(s)
      Takayuki Owaki, Yuki Miyai, Yushi Naito, Tomoyasu Sano, Atsushi Enomoto
    • Organizer
      2023 ASCO GU Cancers Symposium
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 骨肉腫におけるMeflin陽性細胞を標的とした抗体薬物複合体の研究開発2022

    • Author(s)
      迫田朋佳, 江崎寛季, 安藤良太, 宮井雄基, 飯田忠, 松山誠, 白木之浩, 三井伸二, 西田佳弘, 高橋雅英, 榎本篤
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] がん間質を構成する線維芽細胞の多様性とがん治療における線維芽細胞の形質転換戦略2022

    • Author(s)
      榎本篤
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 腎線維化とがんに共通する線維芽細胞亜群の解析からみえる線維化疾患の本態2022

    • Author(s)
      榎本篤
    • Organizer
      第52回日本腎臓学会西部学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 血管周囲細胞の解析に基づく線維化疾患およびがんの「良い間質」と「悪い間質」の理解2022

    • Author(s)
      榎本篤
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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