| Project/Area Number |
22K18392
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
望月 秀樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90230044)
前田 真一郎 大阪大学, 大学院薬学研究科, 講師 (60452398)
小池・熊谷 牧子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座助教 (30391949)
中村 歩 大阪大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (40602686)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
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| Keywords | シロリムス局所外用剤 / 結節性硬化症 / てんかん / 血液脳関門 / 神経の逆行性軸索輸送 / 新規薬剤輸送機構 / 中枢神経病変治療用外用薬 / mTORC1阻害剤 / シロリムス局所外用療法 / シロリムス |
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| Outline of Research at the Start |
結節性硬化症(TSC)はmTORC1(エムトールC１)の恒常的活性化で、全身に腫瘍やてんかんを発症する遺伝性疾患である。TSCの皮膚病変治療薬である、mTORC1阻害薬シロリムスの塗り薬を使用していた患者の中に、皮膚への少量塗布で血中シロリムス濃度の上昇なく、てんかんが改善する患者が現れた。そこでてんかんを有するTSCのモデルマウスで検討したところ、マウスでも同様の結果が得られた。皮膚塗布により、シロリムスが血液を介さずに、脳へ輸送された可能性が考えられた。本研究ではその機構の解明を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
Topical application of the mTORC1 inhibitor sirolimus, used for treating skin lesions in tuberous sclerosis complex (TSC) patients, improved and resolved seizures in a patient without increasing blood sirolimus levels. This suggested a novel blood-independent pathway for sirolimus transport from the skin to the brain. Therefore, we investigated this novel mechanism of drug delivery from the skin to the brain.
In a TSC model mouse, topical application of sirolimus improved seizures. However, when the innervating nerves at the application site were transected, this effect was lost, and the sirolimus concentration in the brain was reduced to zero. These findings confirmed that sirolimus was delivered to the brain and exerted its effects via a novel, nerve-mediated skin-to-brain pathway.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
薬剤が皮膚から脳へ神経細胞を介して輸送されて作用する報告はない。シロリムスの塗り薬の皮膚への少量塗布で神経の軸索輸送を介した脳への薬剤輸送が可能であれば、皮膚と脳を結ぶ新規の経路の解明が期待できる。他の中枢神経疾患治療薬においても同様の機序が期待でき、中枢薬の開発を阻む血液脳関門を介することなく、副作用の少ない中枢神経病変の治療が可能になるだけでなく、現在病態が不明で確立された有効な治療法のない神経変性疾患や認知症の治療のブレークスルーになり、中枢神経病変の研究や治療法の開発を加速させる事ができる。特に認知症の改善治癒が可能になれば、高齢化社会においては社会経済的にも大きな転換を期待できる。
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