| Project/Area Number |
22K18916
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 27:Chemical engineering and related fields
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| Research Institution | Nagaoka University of Technology |
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Principal Investigator |
多賀谷 基博 長岡技術科学大学, 工学研究科, 准教授 (20621593)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | ナノバイオ材料 / 光機能バイオセラミックス / セラノスティクス / アパタイトナノ結晶 / 発光性アパタイトナノ結晶 / ナノ結晶成長機構の表面化学 / バイオイメージング粒子 / 光線力学療法 / 水酸アパタイト / 生体鉱化作用 / 光機能アパタイトナノ結晶 / がん細胞の標的・可視・治療 / ナノ結晶表面サイト特異性の発現 / ナノ医薬品製造技術 / ナノバイオセラミックス / バイオ機能ナノ結晶 / 水酸アパタイトナノ結晶 / 置換固定プロセス開発 / 微小がん組織の診断と治療の両立 / ナノバイオ材料合成技術 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では，「がん細胞に特異結合する標的薬分子」と「がん細胞の死滅を誘起する治療薬分子」を「がん細胞の可視化に最適な発光ナノ結晶」へ結集・固定する合成に挑戦する。具体的に，末端基にカルボキシレートイオン（ＣＢＬＩ）を２個もつ治療薬分子を「生体に安全な発光アパタイト（ＰＨＡ）」のナノ結晶核のＣａサイトへ配位させて核生成し，粒成長の際，末端基にＣＢＬＩを１個もつ標的薬分子をＰＨＡナノ結晶の表面リン酸イオンサイトへ置換し，「２種類の薬分子が１つのＰＨＡナノ結晶サイトへ固定化するワンステップ合成法」を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非侵襲がん診断・治療の実現のために，がん細胞を「標的」として「可視化」「治療」する機能を有する生体に安全な材料創製が切望されている。
本研究では，「がん細胞に特異結合する標的薬分子」と「がん細胞の死滅を誘起する治療薬分子」を「がん細胞の可視化に最適な発光ナノ結晶」へ結集・固定する合成を行っている。具体的に，末端基にカルボキシレートイオン（ＣＢＬＩ）を２個もつ治療薬分子を「生体に安全な発光アパタイト（ＰＨＡ）」のナノ結晶核のＣａサイトへ配位させて核生成し，粒成長の際，末端基にＣＢＬＩを１個もつ標的薬分子をＰＨＡナノ結晶の表面リン酸イオンサイトへ置換し，「２種類の薬分子が１つのＰＨＡナノ結晶サイトへ固定化するワンステップ合成法」を開発する。薬分子として「がん細胞の表面に過剰発現する葉酸受容体へ特異結合する『葉酸』」と「がん細胞死滅を誘起する一重項酸素生成能を有してヒト生体内に存在する『プロトポルフィリン』」の２種類を用い，ＰＨＡナノ結晶へ固定する。
本年度は，前年度のナノ結晶合成条件 (合成温度，流速，出発原料の各濃度) を調整し，ナノ結晶の結晶性・形態を制御した。具体的に，ナノ結晶の表面サイトにおける「薬分子間」および「薬分子－PHA間」の相互作用を精微に制御した。その結果，「(1) がん細胞への結合に最適な葉酸のナノ結晶表面における分子占有率5～10 %」「(2) 薬分子の固定に伴ったイメージングに最適なPHAナノ結晶の発光特性 (発光帯と発光効率)」「(3) プロトポルフィリン分子の表面失活・濃度消光を抑制し，がん細胞死滅に最適な1O2生成能」を実現した。これらにより，３つの機能 ((1) 標的，(2) 可視，(3) 治療) について最適化する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は，前年度のナノ結晶合成条件 (合成温度，流速，出発原料の各濃度) を調整し，ナノ結晶の結晶性・形態を精密に制御する方法を確立した。具体的に，ナノ結晶の表面サイトにおける「薬分子間」および「薬分子－PHA間」の相互作用を精微に制御する方法を見出した。特に，「(1) がん細胞への結合に最適な葉酸のナノ結晶表面における分子占有率5～10 %」であることを確認でき，「(2) 薬分子の固定に伴ったイメージングに最適なPHAナノ結晶の発光特性 (発光帯と発光効率)」を見出し，(1) と (2) によって「プロトポルフィリン分子の表面失活・濃度消光を抑制し，がん細胞死滅に最適な1O2生成能」を実現した。これらの状況は，計画どおりであり，おおむね順調に進展していると判断しており，ナノ結晶への３つの機能 ((1) 標的，(2) 可視，(3) 治療) の付与についての応用展開が期待される。よって，「おおむね順調に進展していると判断している」と判定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策として，先ず，ナノ結晶への３つの機能 ((1) 標的，(2) 可視，(3) 治療) の付与についての応用展開について戦略を図る。そのために，がん細胞への標的・可視・治療の原理実証を実施する。具体的には，ヒト由来HeLaがん細胞を用いて，がん細胞表面へナノ結晶を特異結合 (標的) させ，緑色光によるナノ結晶の励起によって細胞の形状を可視化し，次いで，波長を切り替えて，赤色光励起により一重項酸素を生成して細胞のみを死滅する原理を見出す。以上について，蛍光顕微鏡 及び 小型ファイバー分光器により評価する予定である。
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