| Project/Area Number |
22K19117
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
Kanoh Naoki 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40317293)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | 標的タンパク質分解誘導薬 / PROTAC / 分子プローブ / 作用機序解析 / プローブ分子 / 胞内挙動解析 / タンパク質分解誘導薬 / 作用機序 / 細胞内挙動解析 |
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| Outline of Research at the Start |
特定の細胞内タンパク質を選択的に分解できるPROTACの作用機序は、ユビキチン-プロテアソーム系が基質タンパク質を分解する機構で説明されてきた。一方、ごく最近、PROTACが誘導する標的タンパク質の分解には、PROTACに特有の機構があることが分かってきた。これらを詳細に理解すれば、PROTACの設計基盤が革新されるだけでなく、ユビキチン-プロテアソーム系の可塑性の理解など、幅広い波及効果が期待できる。そこで本研究課題では、独自に設計した分子プローブ群を合成し、これらを駆使することで、PROTAC特有の作用機序の探索と、PROTACが介する複合体の動態解析に挑戦する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The mode of action of proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) has been solely explained according to the protein degradation mechanism via a ubiquitin-proteasome system. However, recent studies indicated that PROTAC-induced protein degradation included additional mechanisms specific to a PROTAC utilized. To clarify such as-yet-unknown PROTAC-specific mechanisms and cellular behaviors of the factors involved in PROTAC-induced target protein degradation, we designed and synthesized PROTAC fluorescent probes, turn-on fluorescent probes, and photoaffinity probes based on our originally developed trivalent PROTAC synthesis technology.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
PROTACは、世界中の製薬会社・ベンチャー企業による開発・臨床試験が進行している新しい薬のモダリティである。一方、その基本概念実証に関する最初の論文報告からまだ20年ほどしか経っていないため、未だよく分かっていないことも多く、中分子であるPROTACの標的部位および細胞内への移行性に関する情報も十分ではない。本研究で創製された複数のPROTACプローブは、基礎科学の観点から、PROTAC特有のタンパク質分解誘導機構や、細胞内でのPROTACおよびタンパク質分解誘導に関わる重要因子の挙動を探索・解明するために有用であり、本研究から得られた情報はタンパク質分解誘導薬の社会実装に大きく役立つ。
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