| Project/Area Number |
22K19134
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木村 泰久 京都大学, 農学研究科, 准教授 (10415143)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 多剤輸送体 / 薬物輸送体 / MDR1 / P糖タンパク質 / 機能分化 / ABCタンパク質 / 膜輸送 / 脂質輸送体 / タンパク質進化 / 膜輸送体 |
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| Outline of Research at the Start |
薬物輸送体は構造に関連のない様々な脂溶性化合物を排出することで、有害な環境中の化合物から生体を保護している。薬物輸送体が輸送する化合物は多岐にわたり、これは一般的な酵素で見られる"鍵と鍵穴モデル"から大きく逸脱しているため、薬物輸送体がどのようにしてこのような幅広い輸送基質選択性を獲得したのかは謎である。本研究では薬物輸送体の祖先となったと考えられる脂質輸送体を人為的に改変し、薬物輸送能を獲得させることで薬物輸送体が誕生した経緯を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は多剤輸送体と脂質輸送体が機能分化した機構を明らかにすることである。2023年度の研究では、多剤輸送体の輸送機構の詳細を明らかにするため、分子運動の実態を明らかにする研究を実施した。
多剤輸送体は生体に侵入する有害な低分子化合物を体外に排出し、環境中の有害な化合物から生体を保護している。また、多剤輸送体に認識される化合物は速やかに体外へと排出されるため、投与薬物の体内動態にも強く関連する。このため、新しい薬をデザインする上で多剤輸送体の輸送基質となるかがその薬効を大きく左右する。多剤輸送体には86%と極めて相同性の高いホモログタンパク質として、脂質輸送体が存在する。これらの輸送体は進化の過程で機能分化してきたと推測されるがその詳細は不明であり、本研究では生化学、構造生物学を駆使して機能分化機構を解き明かすことを目指す。
2023年度の研究では多剤輸送体の動作機構を詳細に解析するため、多剤輸送体の輸送過程の構造を明らかにする研究を推進した。ヒト多剤輸送体のホモログタンパク質を物質輸送を行っている状態で構造解析した結果、律速段階と思われる構造変化が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究の進捗には若干の遅れがある。本研究ではもともと2年の計画で多剤輸送体と脂質輸送体の機能分化機構を明らかにする計画であった。2023年度には多剤輸送体と脂質輸送体の比較解析を実施する計画であったが、条件検討に手間取り、多剤輸送体の構造解析を行うにとどまった。そこで研究期間を一年延長し、2024年度に脂質輸送体との構造比較を行う計画である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度の研究で多剤輸送体の解析条件が決定出来た。脂質輸送体も類似の方法で解析が可能であると期待できることから、早期に構造解析を終了し、比較解析を実施する。
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