Understanding the pathogenic mechanism of NASH by focusing on the conversion of methionine metabolism to phosphorylation signals.
| Project/Area Number |
22K19249
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
大浜 剛 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (50579018)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | タンパク質メチル化 / NASH / PP2A |
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| Outline of Research at the Start |
タンパク質のメチル化の役割については、エピジェネティックな制御機構におけるヒストンのメチル化に関して盛んに研究が行われてきた。メチル化を受けるタンパク質はヒストンだけではないにも関わらず、その他のタンパク質のメチル化に関する情報が極めて少ない。本研究では、PP2Aメチル化レベルの低下がNASHモデルの病態進行を促進する分子機構を解明する。非ヒストンタンパク質のメチル化の病態生理学的な重要性を明らかにすることを通して、エピジェネティクスに留まらないタンパク質メチル化の重要性を提示し、新たな研究領域の創出に寄与する
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| Outline of Annual Research Achievements |
メチオニン代謝は食事や栄養条件の影響を受けやすく、メチオニン摂取量を制限することで、寿命の延長やがん治療の効果が高まることなどが報告されており、生理的・病態生理的に極めて重要な代謝経路である。メチオニンはS-アデノシルメチオニン（SAM）に代謝されることで、DNAやヒストンのメチル化を引き起こす。DNAやヒストンのメチル化は、エピジェネティックな制御機構において中心的な役割を果たすことから盛んに研究が行われてきた。一方で、メチル化を受けるタンパク質はヒストンだけではないにも関わらず、その他のタンパク質メチル化に関する情報は極めて少ない。タンパク質脱リン酸化酵素PP2Aは細胞内の主要なセリン・スレオニン脱リン酸化酵素であり、我々は以前、PP2Aがメチル化を受けることで複合体の構成が変化することを報告している。
マウスでは、メチオニン減量・コリン欠乏・高脂肪餌で食餌的に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルを誘導できる。そこで本研究では、PP2Aのメチル化が食餌誘導性のNASHモデルの病態に与える影響を解析した。
PP2Aメチル化酵素Lcmt1を全身性にKOしてNASHを誘導すると、生化学的および組織学的に病態の顕著な悪化が観察された。そこで本年度は、PP2A脱メチル化酵素Ppme1のfloxedマウスを作製するとともに、肝実質細胞特異的および肝星細胞特異的にCreを発現するマウスを導入した。現在、これらのマウスを交配することで、肝実質細胞特異的および肝星細胞特異的なLcmt1およびPpme1 KOマウスの作製を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
急激な円安により仲買業者と米国ジャクソン社の間にトラブルが生じ、Alb-Creマウスの導入に想定以上の時間がかかった。それ以外は概ね順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は現在交配を進めている肝実質細胞特異的および肝星細胞特異的なLcmt1およびPpme1 KOマウスに対して食餌的にNASHを誘導し、生化学的・組織学的な解析を通して病態へのPP2Aメチル化の影響を解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
