| Project/Area Number |
22K19321
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 44:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
|
|---|
| Research Institution | Iwate University |
|---|
Principal Investigator |
宮崎 雅雄 岩手大学, 農学部, 教授 (20392144)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
|
|---|
| Keywords | ネコ / コレステロール / メバロン酸経路 / 代謝 / 高コレステロール血症 / アミノ酸 / フェリニン / トランスジェニックマウス |
|---|
| Outline of Research at the Start |
完全肉食に進化したネコは、高脂肪食を毎日食べ続けても高コレステロール血症にならず健康を保持できる。申請者は先行研究でコレステロール生合成を抑制する新規代謝経路を発見した。これはコレステロールの原料をフェリニンというアミノ酸に代謝して尿に排泄する経路であり、ネコはフェリニン生成量を増やすことでコレステロール生成量を抑制して高コレステロール血症を防いでいた。本研究ではなぜネコだけコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、分子機構の解明に挑み、ネコ以外の動物でもコレステロールの原料の大部分をフェリニンとして尿に排泄すれば高コレステロール血症を防げるか検証する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
「完全肉食に進化したネコは、ヒトで問題になるような高脂肪食を毎日食べ続けても高コレステロール血症にならず健康でいられる。これは、これまで他の動物で見逃されていたコレステロール生合成を抑制する新たな脂質代謝経路をネコが機能させることができるためだと先行研究で突き止めた。具体的にはコレステロール生合成の原料であるバロン酸経路の代謝物をフェリニンというアミノ酸に変換して尿に排泄する経路である。これにより、ネコはコレステロール生成量を著しく減少させ、高コレステロール血症を防いでいることが分かった。またヒトやマウスもフェリニン代謝物を微量だが尿に排泄していることが分かり、ネコ以外の動物でもフェリニン経路が僅かに機能していることが判明した。そこで薬剤投与や遺伝子治療でヒトがネコの脂質代謝を模倣できれば、肉食文化の進んだ現代人でも高コレステロール血症を克服できる可能性があると考えるに至った。本研究ではなぜネコがコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、その分子機構の解明に挑み、ネコ以外の動物でもコレステロールの原料の大部分をフェリニンとして尿に排泄すれば高脂肪食の摂取を続けても高コレステロール血症が防げるか、フェリニン生合成を亢進させたネコ型マウスを作成して検証することを目的としている。
今年度は、前年度に引き続きフェリニン経路を亢進させる分子メカニズムの特定に取り組み、コレステロール生合成酵素の一つがネコでだけ低発現していることに着目して研究を進めた。MDCK細胞でこの酵素の発現をRNAiで抑制すると、フェリニン前駆体の生成量が顕著に増加することが分かった。またこの酵素の阻害剤をマウスに投薬するとフェリニン代謝物量が激増するが、ネコで同じ処置を施しても変化ないことが分かった。以上の結果より、フェリニン経路の亢進にこの酵素の低発現が重要であることが判明した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
フェリニン経路を亢進させるために必要なのが、あるコレステロール生合成遺伝子の低発現ということが分かったから。
|
| Strategy for Future Research Activity |
まず、なぜネコでのみコレステロール生合成酵素の発現量が低いのか、プロモーター領域を特定して、ネコ、イヌ、ヒト、マウス間でプロモーター活性の違いも明らかにする。またフェリニン経路を亢進させる遺伝子を全身あるいは肝臓特異的に高発現するトランスジェニックマウスを作成し、尿中フェリニン代謝物排泄量が増加するか検証する。ネコ型マウスが作成できたら高脂肪食の給餌を続け、血中コレステロール値を調べ、高コレステロール血症を予防できるか検証する。また高脂血症を示す様々な疾患モデルマウスと交配させて新たな遺伝子改変マウスを作成し、フェリニン経路亢進がどのような病気の治療に有効であるか、個体レベルで検証する。
|
