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イオンチャネル型グルタミン酸受容体の新規活動様式の解明:KA受容体をモデルとして

Research Project

Project/Area Number 22K19364
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

掛川 渉  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊藤 政之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20442535)
山崎 世和  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60581402)
Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywordsイオンチャネル型グルタミン酸受容体 / カイニン酸受容体 / 記憶・学習 / 小脳 / パッチクランプ法 / イオンチャネル / 可塑性
Outline of Research at the Start

本研究は、神経細胞間の興奮伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR)の新しい活動様式「チャネル非依存性機能」の理解を大幅に進めることを目的とする。私たちは最近、iGlRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体(KA-R)が小脳シナプス回路の可塑性変化や運動学習を制御していることを見出した。興味深いことに、小脳シナプスに発現するKA-Rのチャネルとしての寄与はきわめて小さいことから、同受容体がチャネル活動非依存的に働いている可能性が示唆される。そこで本研究では、iGluRの普遍的な動作原理の理解を目指し、小脳回路機能を担うKA-Rの新たな活動様式について追究する。

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系において、速い興奮伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR)ファミリーに属するカイニン酸型グルタミン酸受容体 (KAR) は、神経細胞の興奮性やシナプス伝達、さらには、てんかんや種々の精神疾患に関わる重要なシナプス受容体である。近年、KARはチャネルとしてだけでなく、細胞内のシグナル伝達系を駆動させる「非チャネル活動」を伴うユニークな受容体として注目されている。しかし、KARの非チャネル活動の生理的重要性についてはほとんどわかっていない。私たちは最近、運動記憶を支える小脳神経回路において、KARがチャネル活動非依存的に機能することを見出した。そこで本研究では、iGluRの新規でかつ普遍的な動作原理の理解を目指し、小脳KARの新しい活動様式について追究してきた。その結果、KARは小脳回路の要衝を担う登上線維-プルキンエ細胞シナプス(CFシナプス)に発現し、そのKARを欠くKAR-KOマウスが重篤な運動記憶障害を示すことを見出した。また、KARはシナプス前部から分泌される新規シナプス形成分子のC1q様分子(C1qL分子)と直接的に結合することを発見した。興味深いことに、KAR-KOマウスのCFシナプスにC1qL分子を欠く変異型KARを発現させた場合、KOマウスに見られる病的表現型は回復しなかったが、驚くべきことに、C1qL分子との結合部位を有する膜タンパク質においてその回復が認められた。これらの事実は、KARがC1qL分子との相互作用にもとづく非チャネル活動を介して機能していることを示唆する。今後、本研究成果がiGluRが関わる生理機能や病態発現の分子的理解につながるものと期待する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度に続き、KAR欠損マウスへの変異型KAR導入実験を展開した結果、KAR-C1qL分子の重要性をより明確に実証することができた。そのため、本計画は「おおむね順調に進展している」ものと考えている。

Strategy for Future Research Activity

今回、CFシナプス上のKA-R-C1ql1相互作用の機能的重要性がより明確に示唆された。今後は昨年度に引き続き、KA-R-C1ql1相互作用がどのような細胞内シグナル経路を介してシナプス可塑性や記憶・学習を制御しているのかについて、明らかにしていきたい。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] CSIC-UMH(スペイン)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学(英国)

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  • [Int'l Joint Research] CSIC-UMH(スペイン)

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      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] Bioorthogonal chemical labeling of endogenous neurotransmitter receptors in living mouse brains2024

    • Author(s)
      Nonaka Hiroshi、Sakamoto Seiji、Shiraiwa Kazuki、Ishikawa Mamoru、Tamura Tomonori、Okuno Kyohei、Kondo Takumi、Kiyonaka Shigeki、Susaki Etsuo A.、Shimizu Chika、Ueda Hiroki R.、Kakegawa Wataru、Arai Itaru、Yuzaki Michisuke、Hamachi Itaru
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 121 Issue: 6 Pages: 2313887121-2313887121

    • DOI

      10.1073/pnas.2313887121

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for functional synapse formation2024

    • Author(s)
      Dewa Ken-ichi、Arimura Nariko、Kakegawa Wataru et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 458-458

    • DOI

      10.1038/s41467-023-44579-z

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Brain-Specific Angiogenesis Inhibitor 3 Is Expressed in the Cochlea and Is Necessary for Hearing Function in Mice2023

    • Author(s)
      Saegusa Chika、Kakegawa Wataru、Miura Eriko、Aimi Takahiro、Mogi Sachiyo、Harada Tatsuhiko、Yamashita Taku、Yuzaki Michisuke、Fujioka Masato
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 23 Pages: 17092-17092

    • DOI

      10.3390/ijms242317092

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Revisiting PFA-mediated tissue fixation chemistry: FixEL enables trapping of small molecules in the brain to visualize their distribution changes2023

    • Author(s)
      Nonaka Hiroshi、Mino Takeharu、Sakamoto Seiji、Oh Jae Hoon、Watanabe Yu、Ishikawa Mamoru、Tsushima Akihiro、Amaike Kazuma、Kiyonaka Shigeki、Tamura Tomonori、Radu Aricescu A.、Kakegawa Wataru、Miura Eriko、Yuzaki Michisuke、Hamachi Itaru
    • Journal Title

      Chem

      Volume: 9 Issue: 2 Pages: 523-540

    • DOI

      10.1016/j.chempr.2022.11.005

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Coordination chemogenetics for activation of GPCR-type glutamate receptors in brain tissue2022

    • Author(s)
      Ojima Kento、Kakegawa Wataru、Yamasaki Tokiwa、Miura Yuta、Itoh Masayuki、Michibata Yukiko、Kubota Ryou、Doura Tomohiro、Miura Eriko、Nonaka Hiroshi、Mizuno Seiya、Takahashi Satoru、Yuzaki Michisuke、Hamachi Itaru、Kiyonaka Shigeki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1038/s41467-022-30828-0

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新規シナプス介入技術を用いた記憶・学習の制御と理解2024

    • Author(s)
      掛川渉
    • Organizer
      第103回 日本化学会春季年会
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    • Invited
  • [Presentation] A novel chemogenetic approach for understanding the molecular basis of learning and memory.2023

    • Author(s)
      掛川渉
    • Organizer
      第46回 日本神経科学学会大会
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    • Invited
  • [Presentation] 成体脳におけるイオンチャネル型グルタミン酸受容体の新しい活動様式2022

    • Author(s)
      掛川渉
    • Organizer
      第5回和光-精神神経懇話会
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    • Invited

URL: 

Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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