イオンチャネル型グルタミン酸受容体の新規活動様式の解明：KA受容体をモデルとして
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22K19364
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 政之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20442535)
山崎 世和 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60581402)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | イオンチャネル型グルタミン酸受容体 / カイニン酸受容体 / 記憶・学習 / 小脳 / パッチクランプ法 / イオンチャネル / 可塑性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、神経細胞間の興奮伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体(iGluR)の新しい活動様式「チャネル非依存性機能」の理解を大幅に進めることを目的とする。私たちは最近、iGlRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体(KA-R)が小脳シナプス回路の可塑性変化や運動学習を制御していることを見出した。興味深いことに、小脳シナプスに発現するKA-Rのチャネルとしての寄与はきわめて小さいことから、同受容体がチャネル活動非依存的に働いている可能性が示唆される。そこで本研究では、iGluRの普遍的な動作原理の理解を目指し、小脳回路機能を担うKA-Rの新たな活動様式について追究する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類中枢神経系の速い興奮性伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体 (iGluR) は、神経細胞間を結ぶシナプスの伝達や記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性に寄与する重要な分子である。これまでiGluRは、共役するチャネルの開口により機能すると考えられてきたが、近年、チャネル活動を必要としないiGluRの新しい機能様式が次々と報告されている。しかし、チャネル機能とチャネル非依存性機能を併せもつiGluRからチャネル非依存性機能のみを独立して解析することは、従来の実験技術ではきわめて困難であったために、その分子機構や生理的意義について、今も尚、不明な点が多い。
私たちはごく最近、延髄下オリーブ核細胞登上線維－プルキンエ細胞シナプス (CFシナプス) において、iGluRメンバーであるカイニン酸型グルタミン酸受容体 (KA-R) がシナプス後受容体として働いていることを見出した。また、KA-Rの１サブユニットを欠くKA-R 欠損 (KA-R KO) マウスは、CFシナプス上のKA-R消失に伴って、シナプス可塑性の障害や重篤な運動学習低下を呈した。しかし不思議なことに、正常マウスから観察されるシナプス可塑性はKA-Rの選択的チャネルブロッカーによりまったく阻害されない。そのため、私たちはKA-Rがチャネルとは異なる活動様式を介して小脳回路機能を制御している可能性を想像した。そこで本研究では、小脳におけるKA-Rの新たな活動様式を追究することにより、iGluRに普遍的な新規機能－チャネル非依存性機能－の理解を大幅に進めることを目的とした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
私たちはこれまで、海馬シナプスでのKA-Rがシナプス前部から分泌される新規シナプス形成因子であるC1qlファミリー分子との結合によって、その局在が制御されていることを報告した (Neuron ’16)。類似のC1ql分子はCFシナプスにも選択に発現しているため (Neuron ’15)、KA-RとC1ql分子との相互作用が小脳運動学習に関与している可能性が示唆される。そこで、小脳運動学習におけるKA-RとC１ql分子との相互作用の重要性について追究した。具体的には、C1ql1との結合能を欠く変異型KA-RをKOマウスのプルキンエ細胞に発現させたところ、野生型KA-RではKA-R KOマウスのほぼすべての異常表現型を回復させたが、変異型KA-Rではその回復が認められなかった。以上の結果は、CFシナプスに局在するKA-RがC1ql分子との相互作用を介して、チャネル活動非依存的に小脳運動学習を制御しうる可能性を示唆する。これらの実験結果から、本計画は「おおむね順調に進展している」ものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、CFシナプス上のKA-R-C1ql1相互作用の機能的重要性が示唆された。今後は、これらの相互作用がプルキンエ細胞内のどのようなシグナル経路を介してシナプス可塑性や記憶・学習を制御しているのかについて、明らかにしていきたい。興味深いことに、C1ql1などのC1qファミリー分子は神経活動に応じて、転写レベル、あるいは、分泌レベルで制御されることが知られている。そこで今後は、神経活動依存的なC1ql1分子の挙動がKA-Rの局在様式や受容体機能、さらには、運動記憶・学習といった個体レベルの事象に与える影響についても、引き続き、研究を進めていきたい。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
