| Project/Area Number |
22K19385
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
太田 茂 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 誠一 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (40723284)
佐能 正剛 和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (00552267)
高岡 尚輝 和歌山県立医科大学, 薬学部, 助教 (40909587)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 金ナノ粒子 / 反応性代謝物 / 薬物性肝障害 / ナノ粒子 |
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| Outline of Research at the Start |
医薬品の副作用のうち薬物性肝障害の頻度は高い。その中で、薬物代謝酵素による反応性代謝物生成が主な要因として知られている。薬物性肝障害の治療薬開発にあたり、本研究では、ドラッグデリバリーシステムのキャリアとして知られるナノ粒子に着目した。肝臓への指向性を高め、反応性代謝物を捕捉するための化学修飾を施し、効率的かつ安全に反応性代謝物を体外へ排泄させるナノ粒子を創製する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品の副作用のうち、薬物性肝障害の発症は多い。その原因には、タンパク質と結合する反応性代謝物が肝臓中の薬物代謝酵素によって生成されることが、その発症の主な引き金となっている。反応性代謝物は、生体内グルタチオンのチオール基と結合して解毒排泄される機構があることから、その治療にはグルタチオンの補充がなされるが、その治療満足度は十分ではない。そこで本研究では、治療薬候補として、ドラッグデリバリーシステムのキャリアとしての開発が進められているナノ粒子に着目した。肝臓への指向性を高めるために肝特異的抗体を付加し、また親電子性が高い反応性代謝物を捕捉するためにチオール基を付加することで、反応性代謝物をナノキャリアごと体外へ排泄させるナノ粒子（金ナノ粒子）を創製する。その中で、肝臓中に曝露されている反応性代謝物を、迅速にかつ安全に排除できる治療薬の開発を目指す。
当該年度は、評価化合物として反応性代謝物の生成が知られるアセトアミノフェン、フェルバメートを用い、金ナノ粒子の効果をin vitro実験から評価した。反応性代謝物を効果的に補足するために、表面にチオールを修飾した金ナノ粒子を用いた。金ナノ粒子は細胞内には取り込まれていることが示唆されたが、これらの肝細胞毒性を大きく軽減させる結果は得られなかった。最適な金ナノ粒子濃度と粒子サイズを見極めながら、評価化合物をさらに増やして治療薬の候補を見出したいと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
実験条件の確立に時間を要し、さらなる検討事項が必要となっている。しかし、目的を達成するための研究の方向性は定まっており、今後の研究成果が期待されるところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞への曝露濃度、曝露時間、金ナノ粒子の表面に付加するチオールの量、最適な金ナノ粒子の粒子径を見極める。細胞毒性だけでなく、細胞内グルタイオン濃度を測定することで効果を検証する。
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