反応性代謝物を捕捉する薬物性肝障害治療薬ナノ粒子の創製

Research Project

Project/Area Number	22K19385
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research Institution	Wakayama Medical University
Principal Investigator	太田茂和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (60160503)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	太田誠一東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (40723284) 佐能正剛和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (00552267) 高岡尚輝和歌山県立医科大学, 薬学部, 助教 (40909587)
Project Period (FY)	2022-06-30 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000) Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords	金ナノ粒子 / 反応性代謝物 / 薬物性肝障害 / ナノ粒子
Outline of Research at the Start	医薬品の副作用のうち薬物性肝障害の頻度は高い。その中で、薬物代謝酵素による反応性代謝物生成が主な要因として知られている。薬物性肝障害の治療薬開発にあたり、本研究では、ドラッグデリバリーシステムのキャリアとして知られるナノ粒子に着目した。肝臓への指向性を高め、反応性代謝物を捕捉するための化学修飾を施し、効率的かつ安全に反応性代謝物を体外へ排泄させるナノ粒子を創製する。
Outline of Annual Research Achievements	医薬品の副作用のうち、薬物性肝障害の発症は多い。その原因には、タンパク質と結合する反応性代謝物が肝臓中の薬物代謝酵素によって生成されることが、その発症の主な引き金となっている。反応性代謝物は、生体内グルタチオンのチオール基と結合して解毒排泄される機構があることから、その治療にはグルタチオンの補充がなされるが、その治療満足度は十分ではない。そこで本研究では、治療薬候補として、ドラッグデリバリーシステムのキャリアとしての開発が進められているナノ粒子に着目した。肝臓への指向性を高めるために肝特異的抗体を付加し、また親電子性が高い反応性代謝物を捕捉するためにチオール基を付加することで、反応性代謝物をナノキャリアごと体外へ排泄させるナノ粒子（金ナノ粒子）を創製する。その中で、肝臓中に曝露されている反応性代謝物を、迅速にかつ安全に排除できる治療薬の開発を目指す。当該年度は、評価化合物として反応性代謝物の生成が知られるアセトアミノフェンを用い、金ナノ粒子の効果をin vitro実験から評価した。その結果、金ナノ粒子は、アセトアミノフェンに対して吸着能があることが示唆された。また肝細胞に金ナノ粒子を添加したところ、金ナノ粒子が肝細胞内に取り込まれていることが示唆された。しかしながらアセトアミノフェンによる肝細胞毒性を大きく軽減させる結果は得られなかった。アセトアミノフェンの反応性代謝物を効率的に吸着できていない可能性が考えらえた。現在、反応性代謝物を効率的に補足するために金ナノ粒子の表面を化学修飾したものを創製している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 実験条件の確立にやや時間を要し、また今回の研究成果を受けて、さらなる検討事項が必要となった。しかし、目的を達成するための研究の方向性は定まっており、今後の研究成果が期待されるところである。
Strategy for Future Research Activity	金ナノ粒子の肝細胞への取り込み、反応性代謝物の捕捉能を高めるため、金ナノ粒子の表面を化学修飾したものを創製し、薬剤の反応性代謝物生成に伴う肝細胞毒性を軽減させるかどうか評価する。その中で、最適な金ナノ粒子の粒子径も決定する。用いる検証薬剤は、反応性代謝物の関与が小さいものから大きいものまで幅広く選択し、その効果を定性的、定量的側面から精査したいと考えている。