Development of novel therapeutics against emerging infectious diseases by targeting blood–brain barrier
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22K19394
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坡下 真大 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (20613384)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 新型コロナウイルス / long COVID-19 / ヒトiPS細胞 / 血液脳関門 / 脳毛細血管内皮細胞 / 炎症 / バリアー機能 / Wnt / 新興感染症 / 病態モデル / iPSC |
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| Outline of Research at the Start |
現在、世界中で猛威を奮っている新型コロナウイルス感染症を引き起こすSARS-CoV-2は重篤な肺炎を引き起こすだけでなく、重症化時に様々な神経症状を引き起こす。しかしながら、中枢神経系に感染するメカニズムは明らかになっていない。そこで、本研究では、ヒトiPS細胞から血液脳関門を作製し、SARS-CoV-2の感染メカニズムを検討する。また、感染によるウイルス受容体ACE2の局在変化を基に、新型コロナウイルス感染症の治療・予防が可能な医薬品を開発する。以上により、新興感染症に向けた技術基盤を確立することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新型コロナウイルス感染症を引き起こすSARS-CoV-2は重篤な肺炎を引き起こすだけでなく、重症化時に様々な神経症状を引き起こすことが知られており、long COVID-19と呼ばれるような長期症状が懸念されている。しかしながら、中枢神経系にウイルスが感染するメカニズムはあまり明らかになっていない。
そこで本研究では、ヒトiPS細胞から作製した脳毛細血管内皮細胞を用いて、SARS-CoV-2の感染とそのメカニズムについて検討を行った。まず脳毛細血管内皮細胞にSARS-CoV-2が感染し、スパイクタンパク質などが発現することを免疫染色により確認した。次に、SARS-CoV-2感染により、タイトジャンクションマーカーであるCLDN3、CLDN11の発現が低下し、経内皮電気抵抗（TEER）も低下することが認められた。さらに、COVID-19患者で炎症性サイトカインの血中濃度が上昇するとの報告があることから、脳毛細血管内皮細胞における炎症性サイトカインの発現を検討した。その結果、SARS-CoV-2感染により炎症性サイトカインの発現が誘導された。そのメカニズムとして、RNA-Seq解析によりSARS-CoV-2が脳毛細血管内皮細胞のWnt経路をターゲットにする可能性を見出した。実際、Wnt活性剤を添加した結果、脳毛細血管内皮細胞のSARS-CoV-2感染と炎症反応が部分的に抑制された。
以上の結果から、SARS-CoV-2感染はWntシグナルを介して血液脳関門の機能低下を引き起こすことが示唆された。ヒトiPS細胞由来脳毛細血管内皮細胞は、COVID-19の神経病理の解明や創薬に有用なin vitroモデルであると考えられる。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
