| Project/Area Number |
22K19394
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
Kanda Yasunari 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坡下 真大 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (20613384)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | iPS細胞 / COVID-19 / SARS-CoV-2 / 脳毛細血管内皮細胞 / 血液脳関門 / Wnt / 後遺症 / バリアー機能 / 新型コロナウイルス / long COVID-19 / ヒトiPS細胞 / 炎症 / 新興感染症 / 病態モデル / iPSC |
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| Outline of Research at the Start |
現在、世界中で猛威を奮っている新型コロナウイルス感染症を引き起こすSARS-CoV-2は重篤な肺炎を引き起こすだけでなく、重症化時に様々な神経症状を引き起こす。しかしながら、中枢神経系に感染するメカニズムは明らかになっていない。そこで、本研究では、ヒトiPS細胞から血液脳関門を作製し、SARS-CoV-2の感染メカニズムを検討する。また、感染によるウイルス受容体ACE2の局在変化を基に、新型コロナウイルス感染症の治療・予防が可能な医薬品を開発する。以上により、新興感染症に向けた技術基盤を確立することが期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causes coronavirus disease 2019 (COVID-19) is associated with various neurological symptoms. Here we investigated the effect of SARS-CoV-2 on the CNS. We found that iPSC-derived brain microvascular endothelial like cells (iPSC-BMELCs) were infected with SARS-CoV-2 via its ACE2 receptor. SARS-CoV-2 infection resulted in decrease in TEER and induction of several proinflammatory genes, which are known to be elevated in patients with COVID-19. Furthermore, RNA-seq analysis revealed that SARS-CoV-2 targeted canonical pathway of Wnt signaling in iPSC-BMELCs. The Wnt activator partially inhibited the infection and the subsequent inflammatory responses. These findings suggest that SARS-CoV-2 infection causes BBB dysfunction via Wnt signaling. Thus, iPSC-BMELCs are a useful in vitro model for elucidating COVID-19 neuropathology and drug development.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
COVID-19重症化時に様々な神経症状を引き起こすことが知られており、long COVID-19と呼ばれるような長期症状が懸念されている。本研究において、血液脳関門の構成細胞である脳毛細血管内皮細胞を用いてSARS-CoV-2感染メカニズムを明らかにすることができることを明らかにした。これによりCOVID-19の病態メカニズムを解明し、long COVID-19の克服に向けて新たな治療薬や診断マーカーなどの開発につながることが期待できる。
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