アミノ酸アベイラビリティによる代謝制御を担うトランスメンブランシグナル機構の解明
| Project/Area Number |
22K19404
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
金井 好克 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60204533)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大垣 隆一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20467525)
岡西 広樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70792589)
徐 旻恵 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | アミノ酸 / 受容体 / 輸送体 / シグナル情報伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
アミノ酸は、シグナル分子として、タンパク質合成をはじめとする様々な細胞機能を制御します。従来の研究では、細胞内のアミノ酸を感知する「細胞内センサー」が報告されてきました。本研究では、これまでに想定されていなかった、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」を同定してその分子機能を解明します。これにより、2つの異なるアミノ酸感知システムが、細胞機能の制御を行うという、細胞内シグナル情報伝達の新しい原理が提示されます。また、細胞膜センサーに作用する化合物（薬）の開発は、アミノ酸シグナル系の破綻が関与する糖尿病、癌、肥満、メタボリック症候群などの疾患の治療へと繋がる可能性を有しています。
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞は、アミノ酸量を感知して転写・翻訳を制御するため、アミノ酸自身がシグナル分子として機能しているが、これまでに細胞内アミノ酸濃度を感知してmTORC1へとシグナルを送る細胞内センサーであるロイシンセンサー等が同定されている。今回、細胞外のアミノ酸を感知する「細胞膜センサー」の存在を支持する事実として、ほとんどの細胞株ではロイシンによるmTORC1活性化が細胞へのロイシン取り込みを担うアミノ酸トランスポーターの阻害薬により抑制されるのに対して、特定の細胞ではロイシンによるmTORC1活性化がアミノ酸トランスポーター阻害薬により抑制されないことが明らかになった。これは、その細胞では、ロイシンによるmTORC1活性化は、細胞内センサーによるのではなく、細胞外のアミノ酸を感知する新たな細胞膜センサーが存在し、それがmTORC1への主要なシグナルを担っていることを示唆している。さらに、今回、細胞膜センサーを介してmTORC1を活性化するアミノ酸誘導体を見出した。このアミノ酸誘導体は、細胞内センサーには認識されず、細胞膜センサーの特異的アゴニストとなる。この特異的アゴニストの発見により、細胞膜センサーの存在にさらに確証が与えられた。さらに、網羅的プロテオーム解析により、アミノ酸トランスポーターLAT1を阻害することでGCN2-eIF2α経路の活性化とその下流で転写因子ATF4の発現上昇が起こることが明らかになった。ATF4の発現上昇は、LAT1の抑制効果を打ち消し、LAT1阻害に対する細胞の適応に寄与するものと想定された。また、LAT1阻害は、mTORC1抑制によるフィードバック経路を介して上流のAKTを活性化することが示され、アミノ酸トランスポーターと細胞膜センサーのクロストークが示唆された。
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Report
(2 results)
Research Products
(56 results)
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[Journal Article] The NERP-4-SNAT2 axis regulates pancreatic β-cell maintenance and function2023
Author(s)
Zhang Weidong、Miura Ayako、Abu Saleh Md Moin、Shimizu Koichiro、Mita Yuichiro、Tanida Ryota、Hirako Satoshi、Shioda Seiji、Gmyr Valery、Kerr-Conte Julie、Pattou Francois、Jin Chunhuan、Kanai Yoshikatsu、Sasaki Kazuki、Minamino Naoto、Sakoda Hideyuki、Nakazato Masamitsu
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 1-21
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Tmem174, a regulator of phosphate transporter prevents hyperphosphatemia.2022
Author(s)
Sasaki S, Shiozaki Y, Hanazaki A, Koike M, Tanifuji K, Uga M, Kawahara K, Kaneko I, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Nagamori S, Kanai Y, Segawa H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12巻1号
Issue: 1
Pages: 6353-6353
DOI
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[Presentation] 腎細胞癌における4F2hcの役割の検討2023
Author(s)
裴 祥存, 坂本 信一, 趙 雪, 齋藤 心平, 平山 友里, 橋本 弘史, 佐塚 智和, 今村 有佑, 金井 好克, 安西 尚彦, 市川 智彦
Organizer
第110回 日本泌尿器科学会総会
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第110回 日本泌尿器科学会総会
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Author(s)
齋藤 心平, 坂本 信一, 安藤 敬佑, 裴 祥存, 柴田 裕貴, 金坂 学斗, 竹内 信善, 佐塚 智和, 今村 有佑, Xu Minhui, 金井 好克, 安西 尚彦, 市川 智彦
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第110回 日本泌尿器科学会総会
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[Presentation] Evaluation of LAT1 expression in patients with lung cancers and mediastinal tumors: [18F]FBPA PET study with immunohistopathological comparison2022
Author(s)
T. Watabe, N. Ose, S. Naka, E. Fukui, T. Kanou, S. Funaki, H. Sasaki, T. Kamiya, K. Kurimoto, E. Shimosegawa, H. Kato, R. Ohgaki, Y. Kanai, Y. Shintani
Organizer
EANM'22 - Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
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