| Project/Area Number |
22K19417
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
TAKAI Toshiyuki 東北大学, 加齢医学研究所, 特任教授 (20187917)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
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| Keywords | ミクログリア / アルツハイマー病 / 免疫チェックポイント / フィブロネクチン / インテグリン / スカベンジャー |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー型認知症（AD）を克服するため，本研究では脳ミクログリア細胞（MG）が有する免疫抑制性受容体を標的とすることでMGを賦活化し，神経毒となるタンパク質の蓄積を抑制でき，ADの克服が可能であるというコンセプトを証明し，その分子基盤を解明する。これにより細胞外マトリックスと認知症という斬新な学術研究領域を構築できる可能性もあるうえ，AD研究に新機軸が形成され，潮流が大きくMG制御の方向に舵を切ることとなる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Objectives: To establish the basis for development of novel, the fourth generation of Alzheimer's disease therapeutics.
Results and conclusions: We focused on the immune checkpoint receptors expressed on myeloid cells, such as Leukocyte immunoglobulin-like receptor B4 (B4) and analyzed its function in murine brain microglial cells in vitro. We found that B4 inhibits brain microglial cell functions via binding to immobilized fibronectin. We also found a novel myeloid immune checkpoint receptor on microglial cells and obtained some clues to elucidate its function on microglia. These studies provided novel drug targets for Alzheimer's disease therapy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
アルツハイマー型認知症（AD）に対してアミロイドβ（Aβ）に対する抗体を用いて分解処理を期待した第二世代の抗体医薬は効果が期待されたほど高くない。ミクログリア細胞（MG）を活性化してAβ除去を狙う第三世代の創薬が注目されているが，これを超えた第四世代を開拓する礎となる学術的基盤を作る目的で本研究を行なった。MGをミエロイド免疫チェックポイント（MIC）LILRB4がフィブロネクチンを介して抑制する新しい機構が示唆され，学術的に意義ある成果が得られた。さらに新しいMICが共存する可能性が示され，今後，学術的に注目される分野となり，第四世代の新薬開発への展開が期待される。
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