Characterization of islet-derived pancreatic cancer

• Project/Area Number: 22K19421
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 藤谷 与士夫 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30433783)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 膵島 / 膵がん / PP細胞 / 膵癌 / islet / pancreatic cancer / PDAC / PP cell

Outline of Research at the Start

最近の研究の進歩により、早期癌の治療成績は確実に改善してきた。そのなかにあって膵臓癌の5年生存率は10%を切る程度であり、新たな診断・治療法の開発が急務である。現在、膵癌は膵腺房細胞あるいは導管細胞から発生すると考えられている。本研究では我々が開発した動物モデルを用いて、膵ランゲルハンス島に存在する膵内分泌細胞から膵臓癌が発生する仕組みを研究する。本研究は、膵癌発生についての新知見をもたらし、これまでにない診断・治療法に繋がる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

これまで、膵腺癌のoriginに関しては、膵腺房細胞あるいは膵導管細胞と考えられてきた。しかしながら、本研究では、新たにPpy発現細胞を起源とする膵腺癌のモデルマウスを解析する事により、あらたな膵癌発生機序の存在について提唱した。
Ppy-CreとROSA26-LSL-Large Tマウスを交配することにより、Ppy発現細胞（PP細胞）に癌遺伝子であるLarge Tを発現させたところ、マウスは例外なく4週令までに非常に高率よく膵腺癌を発生し、7週令を超えて生存するものはいなかった。
この組織形状について病理組織学的検討を加えた結果、膵腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma; PDAC）であることを確認した。胎生期16.5日頃から少数の細胞でLarge Tが発現し始めるが、生後7日令以前には膵島に目立った変化が見られない。それ以降、膵島周辺部にLarge T陽性の大型の核を有する細胞が出現して増殖しながら導管様構造を生じ、生後14日目には膵島からCK-19陽性の異常な導管様構造が突出して、21日齢には、膵島外に浸潤してゆく様子を経時的にとらえることが出来た。この前癌病変はAlcian blue陰性であり、一般的な腺房細胞を由来とする膵癌の前癌病変として知られるPanINとは異質であることが示唆された。生後7日令の膵島を単離して免疫不全マウスに移植したところ、一月後にはPDACを発症した。生後7日令の膵島を単離してRNAseq解析を行ったところ、PP細胞や膵内分泌細胞に関する遺伝子発現が低下し、その一方で膵外分泌細胞や膵導管細胞に関する遺伝子やPDACに特徴的な遺伝子発現が上昇することが示された。以上のことから、胎生期のPpy発現細胞にLarge T oncogeneが発現することにより、PP細胞からPDACへの分化転換が誘導されたと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Identification of Ppy-lineage cells as a novel origin of pancreatic ductal adenocarcinoma. (2024)
  • Author(s): Ｐereye ＯB, Nakagawa Y, Sato T, Fukunaka A, Aoyama S, Nishida Y, Mizutani W, Kobayashi Y, Sato T, Fukunaka A, Aoyama S, Nishida Y, Mizutani W, Kobayashi N, Morishita
  • Journal Title: Journal of Pathology Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel-time resolved reporter mouse reveals spatial and transcriptional heterogeneity during alpha cell differentiation (2023)
  • Author(s): Himuro M, Wakabayashi Y, Taguchi T, Katahira T, Suzuki L, Iida H, Ogihara T, Nishida Y, Sasaki S, Lynn FC, Hiraoka Y, Oshima S, Okamoto R, Fujitani Y, Watada H, Miyatsuka T
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 67 Issue: 1 Pages: 156-169
  • DOI: 10.1007/s00125-023-06028-w
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Zinc and iron dynamics in human islet amyloid polypeptide-induced diabetes mouse model (2023)
  • Author(s): Fukunaka Ayako、Shimura Mari、Ichinose Takayuki、Pereye Ofejiro B.、Nakagawa Yuko、Tamura Yasuko、Mizutani Wakana、Inoue Ryota、Inoue Takato、Tanaka Yuto、Sato Takashi、Saitoh Tatsuya、Fukada Toshiyuki、Nishida Yuya、Miyatsuka Takeshi、Shirakawa Jun、Watada Hirotaka、Matsuyama Satoshi、Fujitani Yoshio
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 3484-3484
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30498-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of an enzyme-linked immunosorbent assay for mouse pancreatic polypeptide clarifies the regulatory mechanism of its secretion from pancreatic γ cells (2022)
  • Author(s): Saito Daisuke、Nakagawa Yuko、Sato Takashi、Fukunaka Ayako、Pereye Ofejiro Blessing、Maruyama Nobuhiro、Watada Hirotaka、Fujitani Yoshio
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 8 Pages: e0269958-e0269958
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269958
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cumulative autophagy insufficiency in mice leads to progression of β-cell failure (2022)
  • Author(s): Suzuki L, Miyatsuka T, Himuro M, Wakabayashi Y, Osonoi S, Miura M, Katahira T, Fujitani Y, Iida H, Mizukami H, Nishida Y, Watada H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 611 Pages: 38-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 膵β細胞の機能的多様性 (2023)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第57回糖尿病学の進歩 (オンデマンド配信)
  • Invited
• [Presentation] PP細胞から切り拓く膵島研究の新展開 (2023)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] New islet research pioneered through PP cells (2023)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 国際糖尿病連合西太平洋地区会議2023
  • Invited
• [Presentation] 内分泌細胞である膵PP細胞から膵腺癌を発症する新たな発癌モデルマウスの開発とその意義 (2023)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
• [Presentation] PPY発現細胞は膵癌の新たな起源細胞となりうる (2023)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 膵内分泌細胞に由来する膵管腺癌モデルの発症機構の解析 (2023)
  • Author(s): 中川祐子, Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 福中彩子, 青山周平, 西田友哉, 森下揚平, 川端麗香, 綿田裕孝, 水上浩哉, 福田晃久, 藤谷与士夫
  • Organizer: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] Genetically induced immortalization of Ppy-expressing cells results in pancreatic ductal adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, Takashi Sato, Yuko Nakagawa, Ayako Fukunaka, Akihisa Fukuda, Hiroki Mizukami and Yoshio Fujitani
  • Organizer: 第36回日本糖尿病肥満動物学会
• [Presentation] Genetically induced immortalization of Ppy-expressing cells results in pancreatic ductal adenocarcinoma (2023)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 中川祐子,福中彩子, 青山周平, 西田友哉, 綿田裕孝, 福田晃久, 水上浩哉, 藤谷与士夫
  • Organizer: 日本生理学会 第100回記念大会
  • Invited
• [Presentation] Ppy遺伝子の活性化が膵β細胞の機能的多様性を規定する (2022)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] PP細胞研究から解き明かす膵β細胞の多様性 (2022)
  • Author(s): 藤谷与士夫
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] A novel Islet-derived mouse pancreatic ductal adenocarcinoma model (2022)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 中川祐子, 福中彩子, 藤谷与士夫
  • Organizer: 第35回日本糖尿病肥満動物学会
• [Presentation] Genetically induced immortalization of Ppy-expressing cells results in malignant transformation (2022)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 中川祐子, 福中彩子, 藤谷与士夫
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Genetically induced immortalization of Ppy-expressing cells results in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, 佐藤隆史, 中川祐子,福中彩子, 青山周平, 西田友哉, 綿田裕孝, 福田晃久, 水上浩哉, 藤谷与士夫
  • Organizer: 25th Diabetes Research Forum
• [Presentation] Genetically induced immortalization of Ppy-expressing cells result in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2022)
  • Author(s): Ofejiro B. Pereye, Takashi Sato, Yuko Nakagawa, Ayako Fukunaka, Shuhei Aoyama, Yuya Nishida, Hirotaka Watada, Akihisa Fukuda, Hiroki Mizukami and Yoshio Fujitani
  • Organizer: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism
• [Remarks] 生体調節研究所 分子糖代謝制御分野 藤谷研究室
  • URL: https://tou-taisha.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [Remarks] 生体調節研究所 分子糖代謝制御分野 藤谷研究室
  • URL: https://tou-taisha.imcr.gunma-u.ac.jp/