| Project/Area Number |
22K19446
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
Chikuma Shunsuke 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / ヘルパーT細胞 / 免疫治療 / メモリーT細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
難治性免疫疾患の原因である、IL-17産生性ヘルパーT細胞 (Th17)は、生体内で長期間生存する「しつこさ（persistency）」を示し、これが免疫難病の治療抵抗性および治療後再発の主因と考えられる。予備検討で、Ｔ細胞の副刺激阻害薬（CD28阻害薬）であるアバタセプトが、Th17依存性自己免疫マウスモデルの発症を抑制するにもかかわらず、治療後のマウスには、抑制されたTh17が「しつこく生存」しており、この細胞が、治療終了後に分裂、活性化して再発の原因となると考えている。本研究では、治療後に残存した自己反応性メモリーＴ細胞の生存機構を解析し、これをターゲットとする新規治療法を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We established a Th17-dependent model of dermatitis and revealed the existence of two subsets of Th17 cells, effector-like and memory-like. Effector-like cells were almost completely inhibited by abatacept, a CD28 inhibitor, leading to complete suppression of autoimmune dermatitis. In contrast, memory-like cells showed resistance to abatacept and survived in vivo, demonstrating a propensity to differentiate into new effector-like cells. Furthermore, we elucidated specific metabolic pathways in memory-like cells, such as cholesterol and ethanol metabolism. In particular, focusing on aldehyde dehydrogenase expressed in memory-like cells, we found that inhibiting this enzyme could inhibit the survival of memory-like cells in the dermatitis model mentioned above.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
人口の約５％が何らかの自己免疫疾患に罹患すると言われているが、自己免疫疾患の治療抵抗性、再発メカニズムは不明である。Th17は、自らを複製し長期生存する一方、炎症細胞を生み出す「ステムネス」を持つとされるがその実態は明らかではなかった。本研究では,Th17に少なくとも2つの亜集団が存在し、メモリー様細胞は免疫治療に抵抗して体内生存し、炎症細胞へ分化できることを明らかにした。また遺伝子発現解析から、メモリー様細胞に発現する独特の遺伝子群を見出し、この阻害によりメモリー様細胞の阻害が可能であることを示した。本研究成果は難治性免疫疾患の一端を明らかにした点で学術的意義、臨床的な意義を併せ持つ。
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