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Development of mouse hepatocyte permissive to HBV infection

Research Project

Project/Area Number 22K19447
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
Research InstitutionFoundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe (2023)
National Institute of Infectious Diseases (2022)

Principal Investigator

村松 正道  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(副センター長・部長クラス) (20359813)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 若江 亨祥  国立感染症研究所, ウイルス第二部, 主任研究官 (70638303)
塩田 智之  公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員(上席・主任研究員クラス) (80616144)
Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
KeywordsB型肝炎ウイルス / マウスモデル / ウイルス / B型肝炎 / ウイルス複製 / 感染受容体 / hepatitis B virus / mouse / tropism / host factors
Outline of Research at the Start

B型肝炎ウイルス(HBV) は、ヒトを宿主とするウイルスでありマウスには感染しない。HBV感染症で最も問題となるのは、肝硬変や肝細胞癌などの重症肝疾患である。この病態を実験的に解明するためには動物モデルが欠かせないが、現在実用的な動物モデルがない。本研究では、HBV複製を支える上でヒト肝細胞には存在するが、マウス肝細胞に欠けている宿主因子を見つけ、それをマウス肝細胞に補填することで、HBVマウス感染モデルを作ることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

HBV病態解析や抗ウイルス剤の開発に必要なマウスモデルを作成することを目標にしている。特にHBVの感染が可能なマウスモデルの開発に注力している。
2023年度は、宿主因子側からのアプローチを行った。
マウスが、HBVを感染許容しない理由としては、感染受容体NTCPのようにウイルスの生活環を支えるヒト因子がマウス肝細胞には存在しない可能性と、逆にマウスにHBVに対しての強力な抗ウイルス因子が発現している可能性が考えられる。既報論文によると細胞融合の実験等から、後者よりは前者の可能性が高いと考えられている。HBVゲノムをマウス細胞に導入する研究から、マウス肝細胞ではHBVゲノムから遺伝子発現からウイルス粒子の放出までは問題なく観察されるが、核へのcccDNAの形成が見られていないと論文報告されている。ヌクレオキャップシドの核への輸送やさらに脱核後rcDNAの核内放出のプロセスがマウス細胞では起こっていないことが想定された。そこで2023年度は核輸送タンパクがマウス細胞では機能していないと考え、ヒトの肝細胞で発現している核輸送タンパクを候補因子として、マウス肝細胞に強制発現を行った。しかし、残念ながらどの核輸送タンパクもマウス細胞でのHBV複製を支持しなかった。ウイルス因子側のアプローチとしては、サロゲートウイルスであるD型肝炎ウイルスをマウスで感染実験するためのプラットフォームも準備中である(HBVサロゲート感染モデルの構築)。関連してヒトNTCPトランスジェニックも順当に系統の樹立が進んだ。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現時点では、まだマウス肝細胞にHBV感染性を付与する因子は同定できていないが、HBVサロゲート感染動物モデルの構築は順当に進んでいる。少なくと、HDVウイルスをマウスに感染させることに成功しており、またその感染はNTCP依存的HDV/HBV阻害剤であるMyrculdex B で阻害可能であることを確認している。このサロゲートモデルで、創薬の評価の構築やHBV/HDV重複感染モデルにおける病態研究が可能になることを期待する。

Strategy for Future Research Activity

マウスにHBV感染能力を付与する因子の探索は、培養細胞の系を中心に引き続き継続する。
一方、マウスモデルは、創薬標的や病態解析はトランスジェニックやHBVレプリコンモデル、サロゲートウイルス(HDV)で着実に成果が上がっているので着実に進める。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Structural basis of hepatitis B virus receptor binding2024

    • Author(s)
      Asami Jinta、Park Jae-Hyun、Nomura Yayoi、Kobayashi Chisa、Mifune Junki、Ishimoto Naito、Uemura Tomoko、Liu Kehong、Sato Yumi、Zhang Zhikuan、Muramatsu Masamichi、Wakita Takaji、Drew David、Iwata So、Shimizu Toshiyuki、Watashi Koichi、Park Sam-Yong、Nomura Norimichi、Ohto Umeharu
    • Journal Title

      Nature Structural & Molecular Biology

      Volume: 31 Issue: 3 Pages: 447-454

    • DOI

      10.1038/s41594-023-01191-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A versatile method to profile hepatitis B virus DNA integration2023

    • Author(s)
      Fukano Kento、Wakae Kousho、Nao Naganori、Saito Masumichi、Tsubota Akihito、Toyoshima Takae、Aizaki Hideki、Iijima Hiroko、Matsudaira Takahiro、Kimura Moto、Watashi Koichi、Sugiura Wataru、Muramatsu Masamichi
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 7 Issue: 12

    • DOI

      10.1097/hc9.0000000000000328

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Selective inhibition of hepatitis B virus internalization by oxysterol derivatives2023

    • Author(s)
      Oshima Mizuki、Stappenbeck Frank、Ohashi Hirofumi、Iwamoto Masashi、Fukano Kento、Kusunoki Atsuto、Zheng Xin、Wang Feng、Morishita Ryo、Aizaki Hideki、Suzuki Ryosuke、Muramatsu Masamichi、Kuramochi Kouji、Sureau Camille、Parhami Farhad、Watashi Koichi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 675 Pages: 139-145

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.07.014

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出技術を応用した肝がん再発予測マーカーの開発2023

    • Author(s)
      深野顕人, 若江亨祥, 直亨則, 斎藤益満, 豊嶋孝恵, 坪田昭人, 相崎英樹, 松平崇弘, 木村基, 渡士幸一, 杉浦亙, 村松正道
    • Organizer
      日本ウイルス学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 胆汁酸トランスポーターNTCPによるB型肝炎ウイルス認識の構造基盤2023

    • Author(s)
      浅見仁太, PARK Jae-Hyun, 野村弥生, 石本直偉士, 小林ちさ, 御舩淳紀, 植村智子, LIU Kehong, 佐藤有美, 村松正道, 脇田隆字, DREW David, 渡士幸一岩田想, 清水敏之, PARK Sam-Yong, 野村紀通, 大戸梅治
    • Organizer
      日本薬学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 肝発癌へ寄与するB型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出法の確立2023

    • Author(s)
      深野顕人, 若江亨祥, 直亨則, 斎藤益満, 豊嶋孝恵, 坪田昭人, 相崎英樹, 松平崇弘, 木村基, 渡士幸一, 杉浦亙, 村松正道
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] B型肝炎ウイルスゲノム挿入の新規検出法の確立2022

    • Author(s)
      深野 顕人, 若江 亨祥, 直 亨則, 斎藤 益満, 豊嶋 孝恵, 坪田 昭人, 相崎 英樹, 松平 崇弘, 木村 基, 渡士 幸一, 杉浦 亙, 村松 正道
    • Organizer
      第69回日本ウイルス学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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