Role of precancerous cells as components of the tumor microenvironment
| Project/Area Number |
22K19450
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山本 雅之 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (50166823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 未来子 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80508309)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | NRF2 / 前がん細胞 / 食道がん / EVI1 / 白血病 |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍組織は、様々な細胞で構成されている。本研究は、がん微小環境を構成する一員であるにもかかわらず、今まで見過ごされてきた「前がん細胞」に焦点をあて、前がん細胞が、がん細胞に及ぼす役割を解析する。急性骨髄性白血病では、前がん細胞由来の巨核球が白血病幹細胞を支持する機能を検証する。食道扁平上皮がんでは、物理的に接している細胞同士の競合において、正常細胞とがん細胞とのバリアとして働く機能を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の多くは、長い年月をかけてDNA変異を蓄積することで形成される。この過程では、様々なクローン(前がん細胞)が生み出される。従来、前がん細胞 は、がん細胞形成の単なる途中経過としか捉えられておらず、それ以外の役割は考慮されてこなかった。そこで本研究では、がんモデルマウスを用いて、前がん細胞が周囲の細胞(正常細胞およびがん細胞)に与える影響を検証することを目的とした。最終年度はおもにNRF2変異体発現食道扁平上皮がんモデルマウスを用いた解析を行った。食道がんや肺がんなどの20-30%において、転写因子NRF2の恒常的な活性化がみられる。NRF2活性化を伴う食道がんの形成機構を明らかにする目的で、食道上皮の一部の細胞で、ヒト食道がん由来NRF2-L30F変異タンパク質を発現させることで、NRF2を活性化したマウスを作製した。その結果、KEAP1欠失とNRF2変異体発現のいずれの場合もNRF2活性化は引き起こされるものの、KEAP1欠失は扁平上皮細胞は時間と共に消失してくのに対して、NRF2変異体発現はNRF2活性化扁平上皮細胞が生存し維持されることが明らかになった。この結果は、扁平上皮細胞の生存には、KEAP1変異とは異なり、NRF2変異によるNRF2活性化が有利にはたらくことを意味している。また、p53変異体発現マウスと交配して、複合マウスを作製した結果、NRF2変異体発現マウスにおいて、食道の筋粘膜下に浸潤した食道扁平上がん様異形細胞が出現することが明らかとなった。以上の研究成果は、扁平上皮がんにおいてNRF2変異が多く発生する理由を説明するものであると考えられる。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Whole blood transcriptome analysis for age- and gender-specific gene expression profiling in Japanese individuals2023
Author(s)
Aoki YI, Taguchi K, Anzawa H, Kawashima J, Ishida N, Otuki A, Hasegawa A, Baird L, Suzuki T, Motoike IN, Ohneda K, Kumada K, Katsuoka F, Kinoshita K, Yamamoto M.
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Journal Title
J Biochem
Volume: Online ahead of print.
Issue: 6
Pages: 611-627
DOI
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Peer Reviewed
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