マクロファージによるがん細胞の貪食を強力に誘導する革新的抗腫瘍薬の開発
| Project/Area Number |
22K19458
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (80252782)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 抗体依存性細胞貪食 / マクロファージ / SIRPα / CD47 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、CD47-SIRPα系を阻害した条件下で、がん細胞に発現する分子に対する抗体の機能スクリーング系を新たに確立し、様々な種類のがんに関して、マクロファージの腫瘍に対する抗体依存性貪食活性を強力に誘導でき優れた抗腫瘍効果を示す新規の治療薬を開発する。さらに、CD47-SIRPα系とは独立した、マクロファージによるがん細胞の貪食を抑制する新たな制御系を見出し、その系を利用した新規のがん治療法の開発をする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は本研究の開始前までにCD47欠損マウス赤血球上の分子を抗原としたモノクロナール抗体を複数種得てきており、抗体には「野生型及びCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Aタイプ）」と「主にCD47欠損赤血球に対する貪食を正に制御する抗体（Bタイプ）」の大きく２パターンがあることを明らかにしてきた。Aタイプの代表的な抗体が認識する分子を同定したところ、赤血球膜に高度に発現する分子Xであったが、さらに、この抗X抗体の脾臓マクロファージ（MΦ）による野生型赤血球の貪食促進は、抗SIRPα抗体の存在下で有意に増強することも明らかにしていた。そこでこの抗体を抗SIRPα抗体と併用することで抗腫瘍剤としても利用できる可能性につき検討する目的で、マウス由来がん細胞株と骨髄由来MΦを共培養している培地中に抗SIRPα抗体と抗X抗体を添加してその作用を調べた。その結果、抗SIRPα抗体と抗X抗体を共に入れた場合にはMΦによるがん細胞の貪食が強く亢進することを見出した。また、マウス個体を用いた実験においても抗SIRPα抗体と抗X抗体の併用が強い抗腫瘍効果を示す可能性を明らかにした。一方、Bタイプの代表的な抗体が認識する分子についても本研究の開始前までに同定したところ、赤血球膜に発現する分子Yであったが、同時に脾臓MΦにも発現が確認された。分子Y欠損マウスから単離した細胞を用いた解析を進めた結果、抗Y抗体は脾臓MΦ及び赤血球の両方に結合したときのみ、脾臓MΦによる赤血球貪食を更新させることを明らかにした。一方で、数種類のマウスがん細胞における分子Yの発現を確認したところどのがん細胞においても分子Yの発現が認められなかった。マウス骨髄由来MΦには分子Yの発現が認められたが、抗Y抗体は骨髄由来MΦによるマウスがん細胞の貪食に影響を与えないことも明らかにした。
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Report
(2 results)
Research Products
(38 results)
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[Presentation] Preclinical Evaluation of the Efficacy of Human Sirpα Antibodies for B-Cell Lymphoma Immunotherapy in Humanized Mose Models2023
Author(s)
Yasuyuki Saito, Afroj Tania, Satomi Komori, Tomoko Takai, Oduori Okechi, Takenori Kotani, Yohei Funakoshi, Yoji Murata, Kimikazu Yakushijin, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami, Markus G Manz, Takashi Matozaki
Organizer
2023 ASH ANNUAL MEETING
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