免疫担当細胞に着目したがん悪液質病態の発症機序解明と新規治療戦略の構築
| Project/Area Number |
22K19462
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
原田 浩徳 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (10314775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 結花 地方独立行政法人東京都立病院機構東京都立駒込病院(臨床研究室), 臨床試験科, 部長 (50379848)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | がん悪液質 / 代謝異常症候群 / IL36G / 慢性骨髄単球性白血病 / 悪液質関連単球CiMs / 炎症性単球 / 好中球様単球 / 悪液質関連単球 / がん / 悪液質 / 悪液質モデルマウス / 疾患特異性単球 / 筋萎縮 |
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| Outline of Research at the Start |
悪液質はがん患者の多くに認められる複合的な代謝症候群であり、著しい筋組織の減少を特徴とする。申請者らは腫瘍モデルマウスを解析し、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態で誘導されており、健常マウス単球にない細胞表面CD38を発現し、筋萎縮誘導サイトカインIl36gを恒常的に産生していることを発見した。本研究では、このがん悪液質病態関連単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指す。本研究の成果により、治療方法の確立されていないがん悪液質患者のQOL改善や延命につながる効果が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製したところ、IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。
次に、IL36Gを産生する炎症性単球CiMsの網羅的遺伝子発現解析を行い、好中球関連遺伝子を発現している好中球様単球に属することが明らかになった。そこで、CiMs誘導に関わる分子機序を解明するために、CiMsの遺伝子発現変化について、悪液質発症前後の単球（CD115+Ly6C+）を回収して、single-cell RNAシークエンス解析を行った。その結果、悪液質関連単球は好中球様単球の新規サブセットであり、TLR4シグナル経路の活性が悪液質関連単球の誘導に重要であることが明らかとなった。
悪液質病態および悪液質関連単球による骨格筋萎縮の誘導機序が明らかとなり、CiMsを標的とした悪液質の新規治療法が期待できる。
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Report
(2 results)
Research Products
(50 results)
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[Journal Article] A MAP1B?cortactin?Tks5 axis regulates TNBC invasion and tumorigenesis2024
Author(s)
Inoue Hiroki、Kanda Taku、Hayashi Gakuto、Munenaga Ryota、Yoshida Masayuki、Hasegawa Kana、Miyagawa Takuya、Kurumada Yukiya、Hasegawa Jumpei、Wada Tomoyuki、Horiuchi Motoi、Yoshimatsu Yasuhiro、Itoh Fumiko、Maemoto Yuki、Arasaki Kohei、Wakana Yuichi、Watabe Tetsuro、Matsushita Hiromichi、Harada Hironori、Tagaya Mitsuo
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Journal Title
Journal of Cell Biology
Volume: 223
Issue: 3
Pages: 1-19
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A specific G9a inhibitor unveils BGLT3 lncRNA as a universal mediator of chemically induced fetal globin gene expression2023
Author(s)
Takase S, Hiroyama T, Shirai F, Maemoto Y, Nakata A, Arata M, Matsuoka S, Sonoda T, Niwa H, Sato S, Umehara T, Shirouzu M, Nishigaya Y, Sumiya T, Hashimoto N, Namie R, Usui M, Ohishi T, Ohba SI, Kawada M, Hayashi Y, Harada H, Yamaguchi T, Shinkai Y, Nakamura Y, Yoshida M, Ito A
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 23-23
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023
Author(s)
Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Issue: 3
Pages: 112165-112165
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prospective comparison of 5- and 7-day administration of azacitidine for myelodysplastic syndromes: a JALSG MDS212 trial2022
Author(s)
Miyazaki Y, Kiguchi T, Sato S, Usuki K, Ishiyama K, Ito Y, Suzuki T, Taguchi J, Chiba S, Dobashi N, Tomita A, Harada H, Handa H, Horiike S, Maeda T, Matsuda M, Ichikawa M, Hata T, Honda S, Iyama S, Suzushima H, Moriuchi Y, Kurokawa T, Yokota K, Ohtake S, Yamauchi T, Matsumura I, Kiyoi H, Naoe T.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 116
Issue: 2
Pages: 228-238
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Labile CD22 and CD19 expression in a case of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia.2022
Author(s)
Mukae J, Sadato D, Toya T, Watanabe S, Hirama C, Konuma R, Shimizu H, Najima Y, Kobayashi T, Kato M, Ohki K, Oboki K, Harada H, Ohashi K, Deguchi T, Harada Y, Doki N
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Journal Title
Leuk Lymphoma
Volume: 63
Issue: 13
Pages: 3261-3264
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Mitochondrial fragmentation is a new therapeutic target and diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes2024
Author(s)
Kamimura-Aoyagi, Y., Harada, Y., Nomura, K., Matsunuma, N., Yuki, K., Kobayashi, H., Hayashi, Y., Hijikata, A., and Harada, H.
Organizer
3rd Regional Symposium on Myelodysplastic Syndromes
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[Presentation] Venetoclax-Based Therapy Before Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia/Myelodysplastic Syndromes2023
Author(s)
Kato T, Najima Y, Sadato D, Hirama C, Kato K, Kondo K, Sadaga Y, Sakai S, Kambara Y, Nabe Y, Teshima K, Asano Y, Kurihara K, Jinguji A, Shimabukuro M, Ouchi F, Inai K, Koi S, Shingai N, Toya T, Shimizu H, Haraguchi K, Kobayashi T, Harada H, Okuyama Y, Harada Y, Doki N.
Organizer
The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
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[Presentation] Transposable Elements Are Differentially Expressed in MDS Stem Cells in a Disease-Stage-Specific Manner2023
Author(s)
Kurosawa S, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Takayama Y, Shinoda D, Kaito S, Kamiya T, Yamada Y, Andoh S, Kayamori K, Sakaida E, Sato E, Yusa N, Yokoyama K, Nannya Y, Tojo A, Imoto S, Rahmutulla B, Kaneda A, Yamaguchi K, Furukawa Y, Doki N, Nishikawa K, Ding Y, Myojo T, Harada Y, Harada H, Iwama A.
Organizer
The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
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