| Project/Area Number |
22K19469
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
SEIMIYA Hiroyuki 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | グアニン四重鎖 / 翻訳制御 / 抗悪性腫瘍薬 / 薬剤反応性 / 効果予測バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
テロメアに代表されるグアニンリッチな塩基配列は、グアニン四重鎖（G4）という高次構造を形成する。G4はがん関連遺伝子のプロモーター領域や5’非翻訳領域にも多く存在するといわれている。本研究は、G4リガンドと呼ばれるG4安定化化合物でがん細胞内のG4を安定化したときに、難治がんを含む特定のがん細胞でのみ強力な制がん効果が得られるのはなぜか、特にRNA G4の安定化による翻訳阻害に焦点を当て、細胞特異的脆弱性の分子基盤を明らかにすることを目的とする。本研究のねらいを達成することで、核酸のかたちを標的としたがん精密医療への道が拓かれると期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
To elucidate the target specificity of translation inhibition by G-quadruplex (G4) stabilizing compounds (G4 ligands) and their anticancer molecular mechanisms, the following findings were obtained. First, in G4 ligand-sensitive cancer cells treated with G4 ligands, proteins that showed a decrease in absolute amount or a reduction in translation efficiency had a high density of G4-forming sequences in the 5'-untranslated regions of the gene-coding strands. These proteins included many factors involved in translation and ribosome biogenesis, and it was confirmed that protein biosynthesis was inhibited in a time-dependent manner in G4 ligand-treated cancer cells. These observations suggest that G4 ligands exert anticancer effects by excessively stabilizing RNA G4 structures, thereby inhibiting translation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究により、G4の安定化はゲノムワイドな翻訳抑制をもたらすことが明らかとなった。バクテリアではゲノムからG4形成配列が進化の過程で排除されている一方、真核生物では多数のG4形成配列が出現するとともにG4を解消するヘリカーゼなどが発達していることを考え合わせると、G4はゲノム機能のfine tunerとして働くものと考察される。一方、医療への応用面では、本研究で得られた知見は G4を標的とした新規がん治療薬開発のための基盤概念になると期待される。とりわけ、G4リガンド感受性のがん細胞には肺がん・膵がん・神経膠芽腫などの難治がんが多く含まれており、本研究成果の社会的意義は大きいと考えられる。
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