グアニン四重鎖による翻訳制御に潜むがん細胞選択的な脆弱性
| Project/Area Number |
22K19469
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | グアニン四重鎖 / 翻訳制御 / 抗悪性腫瘍薬 / 薬剤反応性 / 効果予測バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
テロメアに代表されるグアニンリッチな塩基配列は、グアニン四重鎖（G4）という高次構造を形成する。G4はがん関連遺伝子のプロモーター領域や5’非翻訳領域にも多く存在するといわれている。本研究は、G4リガンドと呼ばれるG4安定化化合物でがん細胞内のG4を安定化したときに、難治がんを含む特定のがん細胞でのみ強力な制がん効果が得られるのはなぜか、特にRNA G4の安定化による翻訳阻害に焦点を当て、細胞特異的脆弱性の分子基盤を明らかにすることを目的とする。本研究のねらいを達成することで、核酸のかたちを標的としたがん精密医療への道が拓かれると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グアニンリッチな塩基配列は、グアニン四重鎖（G4）という高次構造を形成する。G4はがん関連遺伝子のプロモーター領域や5’非翻訳領域にも多く存在する。本研究は、G4リガンドと呼ばれるG4安定化化合物でがん細胞内のG4を安定化したときに観察される、細胞特異的脆弱性の分子基盤を明らかにすることを目的として、以下の検討を行った。
（１）G4安定化によるゲノムワイドな翻訳抑制の標的特異性
昨年度までの検討により、がん細胞内でG4リガンドによって減少するタンパク質は遺伝子センス鎖の5’非翻訳領域におけるG4形成配列密度が高いことが明らかとなった。そこで今年度は、G4リガンドによって個々のmRNAからタンパク質への翻訳効率がどのように変化するかをRibo-seq解析にて検討した。その結果、リガンド処理によって翻訳効率が低下するmRNAは、翻訳効率が向上するmRNAと比較してG4形成配列密度が高いことが示された。さらに、当該タンパク質群の発現量をウェスタンブロット法で検証したところ、G4リガンド処理によって減少するものが多いことが確認された。
（２）G4安定化ががん細胞の生存・増殖システムを破綻に導く分子機構
G4リガンド処理で減少する上述のタンパク質群には、翻訳に関与する因子が多く含まれており、事実、G4リガンドを処理したがん細胞の多くではタンパク質生合成が抑制されることを昨年度までに明らかにしている。そこで今年度は、クリックケミストリーを利用したイメージング系を構築し、G4リガンドが生細胞内で翻訳を抑制することを支持する所見を得た。さらに、蛍光プローブを用いてG4リガンドの細胞内局在を解析したところ、同リガンドは細胞質内の核近傍に多く分布することが明らかとなった。以上より、G4リガンドはDNA損傷を誘導するのみならず、RNA G4 を安定化することでタンパク質生合成を抑制し、制がん効果を発揮すると考えられた。
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Report
(2 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] APC/PIK3CA mutations and β-catenin status predict tankyrase inhibitor sensitivity of patient-derived colorectal cancer cells2023
Author(s)
Chen M, Mashima T, Oishi T, Muramatsu Y, Seto Y, Takamatsu M, Kawata N, Morino S, Nakamura A, Inaba S, Yuan X, Maruyama K, Suzuki M, Sato A, Yoshida H, Jang MK, Mizutani A, Takeuchi K, Yamaguchi K, Shirai F, Nagayama S, Katayama R, Seimiya H
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Journal Title
British Journal of Cancer
Volume: 130
Issue: 1
Pages: 151-162
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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