Elucidation of the role of oncometabolite in the resistance mechanism of molecular targeted therapy
| Project/Area Number |
22K19473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | metabolite / KRAS / 耐性 / オンコメタボライト / 分子標的薬耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
オンコメタボライトは、がん細胞において特徴的にみられる代謝産物である。オンコメタボライトは、遺伝子の転写調節のひとつであるエピジェネティクスに関与するほか、酸化ストレス応答の恒常的な活性化などを引き起こす。これまでオンコメタボライトは、代謝酵素が変異などにより機能異常をきたすことにより、異常蓄積し悪性化に関与すると考えられてきた。しかし、近年、がんのドライバー遺伝子異常がオンコメタボライトを介して代謝経路をリプログラミングすることが示唆されている。本課題では、分子標的薬の耐性にオンコメタボライトが果たす役割を解明し、将来的な新規治療開発の糸口をつかむことを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的治療薬耐性とオンコメタボライトの関連について、EGFR、ALK、KRAS変異肺がんを対象に検討した。まず、ヒトの液性因子がどのように耐性に影響を与えるかを検討するため、患者由来のがん性胸水をそれぞれの変異細胞株に添加したところ、EGFR、ALK変異腫瘍では阻害薬の感受性に影響を与えなかったが、KRAS阻害薬では阻害薬の耐性化を認めた。胸水にはメタボライトのみならずサイトカインなどのタンパクも含まれる。しかしながら、胸水よりメタボライトのみを抽出し、細胞株に添加したところ阻害薬の耐性化を認めたことから、胸水中のメタボライトがKRAS阻害薬の耐性に関与すると考えられた。胸水中のオンコメタボライトを同定するためメタボローム解析を行ったところ、複数のメタボライトが検出された。このうち、代表的なものを3種類選択し、細胞株に添加したところ、１種類について阻害薬の耐性化を認めた。メタボライトを産生している細胞種を特定するため、がん細胞株、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連線維芽細胞などの腫瘍およびその微小環境に存在する細胞種について、産生されるメタボライトを測定し、候補となる細胞種を特定した。同定された細胞種とがん細胞株を共培養したところ、阻害薬の耐性化が認められ、この細胞種が阻害薬の耐性化に関与していると考えられた。さらに候補となったメタボライトは腫瘍細胞からも放出されており、オートクライン、パラクラインの両者の影響が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
現時点で候補となるオンコメタボライトが同定てきており、in vitroにおいてがん細胞の阻害薬耐性に関与することが確認できていることから、当初の計画より順調に進捗していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度、候補となるオンコメタボライトが同定出来た。腫瘍細胞および腫瘍の周囲細胞の両者からオンコメタボライトが放出されていたことから、オンコメタボライトが腫瘍の周囲細胞に与える影響についても評価する予定である。また、in vitroでは確認できているオンコメタボライトが阻害薬の耐性化に果たす役割がin vivoでも再現できるか、マウスモデルを用いて評価する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
