Elucidation of the role of oncometabolite in the resistance mechanism of molecular targeted therapy
| Project/Area Number |
22K19473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
衣斐 寛倫 愛知県がんセンター(研究所), がん標的治療TR分野, 分野長 (00645145)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | オンコメタボライト / metabolite / KRAS / 耐性 / 分子標的薬耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
オンコメタボライトは、がん細胞において特徴的にみられる代謝産物である。オンコメタボライトは、遺伝子の転写調節のひとつであるエピジェネティクスに関与するほか、酸化ストレス応答の恒常的な活性化などを引き起こす。これまでオンコメタボライトは、代謝酵素が変異などにより機能異常をきたすことにより、異常蓄積し悪性化に関与すると考えられてきた。しかし、近年、がんのドライバー遺伝子異常がオンコメタボライトを介して代謝経路をリプログラミングすることが示唆されている。本課題では、分子標的薬の耐性にオンコメタボライトが果たす役割を解明し、将来的な新規治療開発の糸口をつかむことを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに腫瘍細胞から分泌されるオンコメタボライトを評価し、そのうちの一種類が分子標的薬耐性に関わることを明らかにしていた。本年度は、オンコメタボライトが腫瘍周囲環境に与える影響を評価し、免疫細胞のひとつにおいて、腫瘍細胞と免疫細胞が接触すると、オンコメタボライトの受容体の発現が上昇し、当該細胞種の機能を抑制することを明らかにした。すなわち、腫瘍細胞から放出されるオンコメタボライトが腫瘍微小環境で免疫環境を抑制することを示している。オンコメタボライトの受容体の発現調節機構について解析を始めるとともに、ノックアウトマウスの作成を開始した。また、前年度は胸水についてメタボローム解析を行っていたが、正常血液についてもメタボローム解析を行い比較したところ、12種類のメタボライトが胸水で上昇していることが判明した。これらのメタボライトについて、腫瘍細胞に添加を行ったところ、複数のメタボライトが分子標的薬耐性に関与する結果を得た。そのため、これらのメタボライトが、腫瘍周囲環境に存在する各種細胞種のいずれから産生されているかを調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年、in vivoの実験を行う予定であったが、ノックアウトマウスの作成に時間を要した。年度末にはホモのノックアウトマウスが誕生しており、次年度にはin vivoの実験が開始できる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は最終年度である。オンコメタボライトの受容体をノックアウトしたマウスを得たことにより、候補のオンコメタボライトが腫瘍微小環境に与える影響を空間的遺伝子発現により明らかにするとともに、治療薬耐性の解除につながるか検討する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
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[Journal Article] SHP2 inhibitors maintain TGFβ signalling through SMURF2 inhibition2023
Author(s)
Lai Xianning、Lui Sarah Kit Leng、Lam Hiu Yan、Adachi Yuta、Sim Wen Jing、Vasilevski Natali、Armstrong Nicola J.、Bridgeman Stephanie Claire、Main Nathan Michael、Tan Tuan Zea、Tirnitz-Parker Janina E. E.、Thiery Jean Paul、Ebi Hiromichi、Kumar Alan Prem、Eichhorn Pieter Johan Adam
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Journal Title
npj Precision Oncology
Volume: 7
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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