| Project/Area Number |
22K19490
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小野 正博 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80336180)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | TDP-43 / イメージング / ALS |
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| Outline of Research at the Start |
近年，筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)患者脳においてTDP-43タンパク質（細胞核に局在するRNA結合タンパク質）が細胞質へ漏出し，異常に凝集・蓄積することが報告されている．したがって，ALSにおけるTDP-43タンパク質の異常蓄積は，ALSの病態解明および治療のための重要な標的分子と考えられる．本研究では，ALS患者脳内に発現するTDP-43凝集体を標的とした新規PET/SPECT用核医学イメージングプローブを開発し，その生体内での可視化を目的とする．
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，TDP-43標的核医学イメージングプローブの開発に向けて， プローブ候補化合物の設計・合成を行った。これまでに申請者は，βシート構造を有するアミロイドβ，タウ，αシヌクレイン凝集体に結合性を示すプローブの開発を行ってきた(Ono et al., Med Chem Commun, 6, 391-402, 2015)．これら化合物およびその誘導体は，βシート構造を有するTDP-43凝集体にも結合性を示すことが期待される(Shuster et al., J Phys Chem B, 125, 3781-9, 2021)．そこで本研究では，申請者らがアミロイドβ凝集体に結合性を示すことを報告しているBODIPY誘導体のBAP-1 (Ono et al., ACS Chem Neurosci, 3, 319-24, 2012)をリード化合物として選択し，様々なBODIPY誘導体を設計・合成した．合成したBODIPY誘導体とアミロイドβ凝集体との結合性を評価したところ、凝集度に依存した蛍光強度の上昇が確認されるという興味深い結果が得られた．また，BAP-1およびBODIPY誘導体に関して，既報のTDP-43凝集体(7PY2)(Arseni et al., Nature, 2022, 601, 139-43)とのドッキングシミュレーションを行ったところ，高い結合性を示唆する結果が得られた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TDP-43凝集体を含むアミロイド結合性を有する候補化合物の設計・合成を行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
TDP-43凝集体を含むアミロイド凝集体と合成した候補化合物のドッキングシミュレーションを行い、さらに効率的な化合物探索を行う。
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