自閉スペクトラム症における異常伸長リピート翻訳の病的意義

• Project/Area Number: 22K19492
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森 康治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40775318)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / ゲノム脆弱部位 / RAN翻訳 / リピート翻訳 / リピート伸長 / 核酸リピート / 神経変性疾患 / 翻訳

Outline of Research at the Start

自閉スペクトラム症の特性は発達早期から存在するため、通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる例が約3割で報告されており、自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高い。本研究ではリピート病研究に経験の深い申請者の強みを活かし、自閉スペクトラム症に関連する核酸リピートについて分子生物学的な解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーションや対人的相互反応の困難さ、特定の運動や会話の反復、固執やこだわりなどを主徴としており、こうした特性 は発達早期から存在する。そのため自閉スペクトラム症は通常神経発達の障害とされる。一方で発達退行といわれるように一度獲得した言語機能などが失われる 例が約3割で報告されている。さらに、かつて小児期崩壊性障害と呼ばれた経過不良の一群についても現在の診断基準(DSM-5)では自閉スペクトラム症に内包さ れている。このような見地から自閉スペクトラム症の一部の病態には神経変性疾患に類似した病態が内包されている可能性が高いと考えた。最近、自閉スペクト ラム症に関連する異常伸長核酸リピートが新たに見出された。同定された自閉症リピートは、次世代シークエンサーの性能およびin silicoでのゲノム解析技術 の限界から解析が進んでこなかった「ゲノム脆弱部位」と呼ばれる不安定で多型が多い領域に高頻度に見出されている。本年度は認知症患者を中心として大阪大学精神医学教室に蓄積されている患者由来DNA検体からリピートの検出を行ったところ、臨床的に自閉スペクトラム症圏と診断されていた症例から神経変性疾患関連の既知の非翻訳領域リピート伸長が検出された。現在患者由来組織も活用しながら当該リピート伸長におけるリピート翻訳の機序や病態との関連について解析を進めている。また他の自閉スペクトラム症関連リピートについても解析をはじめており、リピート翻訳産物の同定およびリピート翻訳産物が本来の遺伝子産物の発現に与える影響についても検証を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りに進展しているため。

Strategy for Future Research Activity

上記のリピート伸長におけるリピート翻訳の病的意義をまとめて論文発表する。並行して現在解析中のもう一つの自閉スペクトラム症関連リピートおいても自閉スペクトラム症病態における意義についての解析を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] PABPC1 mediates degradation of C9orf72-FTLD/ALS GGGGCC repeat RNA (2024)
  • Author(s): Uozumi Ryota、Mori Kohji、Gotoh Shiho、Miyamoto Tesshin、Kondo Shizuko、Yamashita Tomoko、Kawabe Yuya、Tagami Shinji、Akamine Shoshin、Ikeda Manabu
  • Journal Title: iScience Volume: 27 Issue: 3 Pages: 109303-109303
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109303
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] eIF5 stimulates the CUG initiation of RAN translation of poly-GA dipeptide repeat protein (DPR) in C9orf72 FTLD/ALS (2024)
  • Author(s): Gotoh Shiho、Mori Kohji、Fujino Yuzo、Kawabe Yuya、Yamashita Tomoko、Omi Tsubasa、Nagata Kenichi、Tagami Shinji、Nagai Yoshitaka、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 300 Issue: 3 Pages: 105703-105703
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2024.105703
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RNA Dysmetabolism and Repeat-Associated Non-AUG Translation in Frontotemporal Lobar Degeneration/Amyotrophic Lateral Sclerosis due to <i>C9orf72</i> Hexanucleotide Repeat Expansion (2023)
  • Author(s): Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Shinji Tagami, Manabu Ikeda
  • Journal Title: JMA Journal Volume: 6 Issue: 1 Pages: 9-15
  • DOI: 10.31662/jmaj.2022-0160
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • Year and Date: 2023-01-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aspects of degradation and translation of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Gotoh Shiho、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 166 Issue: 2 Pages: 156-171
  • DOI: 10.1111/jnc.15847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A heterozygous splicing variant IVS9-7A>T in intron 9 of the MAPT gene in a patient with right-temporal variant frontotemporal dementia with atypical 4 repeat tauopathy (2023)
  • Author(s): Mori Kohji、Shigenobu Kazue、Beck Goichi、Uozumi Ryota、Satake Yuto、Suzuki Maki、Kondo Shizuko、Gotoh Shiho、Yonenobu Yuki、Kawai Makiko、Suzuki Yuki、Saito Yuko、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Mochizuki Hideki、Murayama Shigeo、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 130-130
  • DOI: 10.1186/s40478-023-01629-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeat-associated non-AUG translation in neuromuscular diseases: mechanisms and therapeutic insights (2023)
  • Author(s): Fujino Yuzo、Mori Kohji、Nagai Yoshitaka
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 173 Issue: 4 Pages: 273-281
  • DOI: 10.1093/jb/mvad012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic reduction of GGGGCC repeat RNA levels by hnRNPA3 suppresses neurodegeneration in Drosophila models of C9orf72-linked ALS/FTD (2023)
  • Author(s): Taminato Tomoya、Takeuchi Toshihide、Ueyama Morio、Mori Kohji、Ikeda Manabu、Mochizuki Hideki、Nagai Yoshitaka
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 32 Issue: 10 Pages: 1673-1682
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac298
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ANALYSIS OF THE GGC REPEAT LENGTH OF THE NOTCH2NLC GENE RESPONSIBLE FOR NEURONAL INTRANUCLEAR INCLUSION DISEASE IN A JAPANESE PSYCHIATRIC DEMENTIA COHORT (2024)
  • Author(s): Miyamoto T, Mori K, Akamine S, Uozumi R, Gotoh S, Kondo S, Umeda S, Satake Y, Suehiro T, Kanemoto H, Yoshiyama K, Morihara T, Ikeda M
  • Organizer: AD/PD2024, March 5-9, 2024, Lisbon, Portugal
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 阪大精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2023)
  • Author(s): 宮本哲愼, 森康治, 魚住亮太, 後藤志帆, 近藤志都子, 赤嶺祥真, 佐竹祐人, 佐藤俊介, 鐘本英輝, 吉山顕次, 池田学
  • Organizer: 第42回日本認知症学会 2023.11.24 奈良市
• [Presentation] Arginine-rich dipeptide repeat proteins inhibit the activity of the RNA exosome complex and promote the accumulation of C9ORF72 expanded hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • Author(s): Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tomoko Yamashita, Shiho Gotoh, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Suppression of a novel RAN translation regulator reduce poly-GA DPR expression in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2023)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proximity labelling proteomics identified a novel molecule in the C9orf72 repeat RNA degradation pathway in FTLD/ALS (2023)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023, March 28-April1, 2023, Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C9orf72変異型前頭側頭型認知症・筋萎縮性側索硬化症におけるリピート伸長関連病態について (2023)
  • Author(s): 森康治
  • Organizer: 老年・認知症ミーティング 2023.3.17 オンライン
  • Invited
• [Presentation] siRNA-knockdown screening for potential RAN translation modulators in cellular models of C9orf72 FTLD/ALS (2022)
  • Author(s): Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional analysis of a potential RAN translation regulator in C9orf72 FTLD/ALS (2022)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本認知症学会 学会賞受賞講演 C9orf72リピート伸長による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2022)
  • Author(s): 森康治
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
  • Invited
• [Presentation] C9orf72 FTLD/ALS関連RAN翻訳修飾因子の機能解析 (2022)
  • Author(s): 後藤志帆 森康治 宮本哲愼 魚住亮太 山下智子 赤嶺祥真 近江翼 近藤志都子 河邉有哉 永井義隆 池田学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] C9orf72-FTLD/ALSにおけるGGGGCC リピートRNA分解促進因子の同定 (2022)
  • Author(s): 魚住亮太, 森康治, 後藤志帆, 宮本哲愼, 近藤志都子, 山下智子, 河邉有哉, 池田学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] 精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2022)
  • Author(s): 宮本 哲愼, 森 康治, 魚住 亮太, 後藤 志帆, 山下 智子, 近藤 志都子, 赤嶺 祥真, 佐竹祐人, 佐藤 俊介, 鐘本 英輝, 吉山 顕次, 山本 美都子, 工藤 喬, 森原 剛史, 池田 学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] （シンポジウム）前頭側頭葉変性症におけるRNA-翻訳研究 RNA-translation research in frontotemporal lobar degeneration (2022)
  • Author(s): 森康治
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会／第65回日本神経化学会大会／第32回日本神経回路学会大会 沖縄 2022.6.30-7.3 沖縄
  • Invited