| Project/Area Number |
22K19499
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
森 雅樹 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (10602625)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 脂質代謝 / 自閉症 / リン脂質 / 発達障害 / メタボローム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
自閉症を含む発達障害の発症につながる分子メカニズムには不明な点が多い。私たちの研究グループは、発達期の臓器に際立って豊富に発現する遺伝子として「若年性遺伝子 (juvenility-associated genes, JAG)」を同定した。JAGの中には機能未知なものがたくさん含まれたが、本研究で着眼する遺伝子は脂質の代謝に関わることが発見された。さらに同遺伝子の変異が発達障害の発症に関連することが示唆された。本研究では同遺伝子の分子機能を詳細に明らかにするとともに発達障害の発症につながるメカニズムを解明し、新規の治療戦略を確立することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新たな脂質制御機構として特定した分子群を指標にイメージング解析を実施し、細胞内での分子輸送について解析した。脂質は中性脂質や脂肪酸をそれぞれ特異的に染色するBodipy色素やフォスファチジルコリンを染色する蛍光色素を用いた。その結果、グルコース欠乏や糖代謝経路阻害に際して特定された分子のすみやかな細胞内移行が惹起されることがわかった。プロテオミクスを使い、特定分子が物理的相互作用を行う標的分子をそれぞれの条件において網羅探索した。その結果として得られた物理的相互作用する候補分子のなかからタンパク質免疫沈降法を通じて個々に検証を行った。検証が得られた分子の1つは脂質の代謝酵素として活性を有するものであり、この酵素分子を対象とした機能阻害実験を行うことにより、新たな脂質代謝分子機構としての役割を解明する段階に進んだ。核内脂肪滴についてはSeipin/Bscl2などの分子がその産生に関わることが知られているが、生成機構の全貌は明らかにされていない。Seipin/Bscl2分子に非依存的に生成される核内脂肪滴の生成機構として、グルコース欠乏やリン脂質代謝酵素が関与する現象を同定した。本現象に伴って生じる変化は、細胞分裂の途絶であり、検証している分子機構が細胞周期制御と密接な関係をもつことが示唆された。このように核膜によって閉じられた核内空間は独自の相を形成しており、その内部では脂質代謝を含む鋭敏な反応応答が見られる。また核内の脂性環境は細胞周期制御と密接に関わっていることが示唆され、分裂期に消失・再構成する核膜によってどのように脂質環境が形成されるのかを明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定の実験計画は遂行できており、結果の解釈にもとづくさらなる展開に結び付けられている。今後、動物モデル解析系に進行するとともに、論文発表につなげる。
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| Strategy for Future Research Activity |
検証を行っている分子をコードする遺伝子変異は小児の発達異常と関連するものであり、この分子が媒介する生体機能がどのようにして小児発達と関連するのか、主に神経機能調節や脳形態形成に着眼して解析を行う。本解析を進めることで、小児の成長発達と本分子との関連を明らかにする。
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