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Development of neurodegenerative disease therapeutics and its application to dementia theranostics

Research Project

Project/Area Number 22K19505
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research InstitutionUniversity of Fukui

Principal Investigator

岡沢 秀彦  福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森 哲也  福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 助教 (40397287)
Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsミトコンドリア障害 / 酸化ストレス / 認知症 / 神経変性疾患 / セラノスティックス / 酸化還元 / アルツハイマー病 / Cu-ATSM / 認知症治療 / thernostics
Outline of Research at the Start

我々はこれまで、ミトコンドリア(MT)機能障害による脳内酸化ストレスが神経変性を促進する要因であると考え、放射性Cu-ATSMがMT機能障害部位で集積が亢進することを確認し、各種神経変性疾患の酸化ストレスと病因との関係を報告してきた。現在、ADを含む認知症に応用し、疾患関連部位での酸化ストレスを生体画像で描出している。これをさらに発展させ、酸化ストレス治療薬としての非放射性Cu-ATSMの効果を、病理組織および[Cu-64]ATSM PET画像で確認し、MT障害や脳内微小環境の改善効果をPET画像で直接予測し、治療に繋げる新たな認知症theranosticsを確立する。

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまで、ミトコンドリア機能障害による脳内酸化ストレスが神経変性を促進する要因であると考え、放射性Cu-ATSMがMT機能障害部位で集積が亢進することを確認し、各種神経変性疾患の酸化ストレスと病因との関係を報告してきた。現在、アルツハイマー病(AD)を含む認知症に応用し、疾患関連部位での酸化ストレスを生体画像で描出している。これをさらに発展させ、酸化ストレス治療薬としての非放射性Cu-ATSMの効果を、病理組織および[Cu-64]ATSM PET画像で確認し、ミトコンドリア機能障害や脳内微小環境の改善効果をPET画像で直接予測し、治療に繋げる新たな認知症theranosticsを確立することが本研究の目的である。
非放射性Cu-ATSMが脳内酸化ストレス治療薬として作用するか、その効果を基礎実験で確認するため、高齢マウスに対し非放射性Cu-ATSMを連日継続投与し、脳内酸化ストレス指標の変化を、生食を投与したコントロール群と比較する。また、Cu-ATSM以外の薬剤として、抗酸化ストレス効果があるとされるCoQ10等でも同じ実験を行い、各薬剤の酸化ストレス抑制効果を比較する。
本研究課題では、対象とする高齢マウスの選定が大変重要であり、入手の可能性を調査した。また、非放射性Cu-ATSMの脳内への効率的移送法も重要となるため、薬剤投与法を引き続き検討した。PET画像用放射性Cu-ATSMの合成は十分な経験があるものの、非放射性Cu-ATSMの品質検定法が十分確立されていないため、その方法の確立を目指した。現段階では、カニューレによる経鼻的投与より、腹腔内への一定量i.p.が適した投与法と考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

これまで実験対象となる高齢マウスの選定を行い、ただちに非放射性Cu-ATSMの投与を開始する予定であったが、非放射性Cu-ATSMが高額であるのと、品質検定法が未だ十分確立されておらず、パイロットスタディがやりづらい状況である。ヒトでの解析は順調に進められているため、ターゲットとする脳部位や、解析すべき病態については明らかとなっているが、脳組織による基礎検討、in vivoによるイメージングともに実施するためにはさらなる予備的検討が必要であった。

Strategy for Future Research Activity

非放射性Cu-ATSMの品質検定法を確立させ、実験対象となる高齢マウスの選定を行った上で、実際のex vivo, in vivo実験を開始する。非放射性Cu-ATSMおよび高齢マウス・認知症モデルマウスは高額であるため、実験計画を十分検討した後に効率的に進めて行く予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Effects of functional polymorphisms of opioid receptor mu 1 (OPRM1) and catechol-O-methyltransferase (COMT) on the neural processing of pain.2024

    • Author(s)
      Cheong Y, Lee S, Okazawa H, Kosaka H, Jung M.
    • Journal Title

      Psychiatry Clin Neuros

      Volume: 78 Issue: 5 Pages: 300-308

    • DOI

      10.1111/pcn.13648

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Specific Binding Ratio Estimation of [123I]-FP-CIT SPECT Using Frontal Projection Image and Machine Learning2023

    • Author(s)
      Kita Akinobu、Okazawa Hidehiko、Sugimoto Katsuya、Kosaka Nobuyuki、Kidoya Eiji、Tsujikawa Tetsuya
    • Journal Title

      Diagnostics

      Volume: 13 Issue: 8 Pages: 1371-1371

    • DOI

      10.3390/diagnostics13081371

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Magnetic resonance imaging arterial spin labeling hypoperfusion with diffusion-weighted image hyperintensity is useful for diagnostic imaging of Creutzfeldt-Jakob disease.2023

    • Author(s)
      Kitazaki Y, Ikawa M, Hamano T, Sasaki H, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Hayashi K, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y.
    • Journal Title

      Front Neurol

      Volume: 14 Pages: 1242615-1242615

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1242615

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regional cortical hypoperfusion and atrophy correlate with striatal dopaminergic loss in Parkinson's disease: a study using arterial spin labeling MR perfusion.2023

    • Author(s)
      Kitazaki Y, Ikawa M, Yamaguchi T, Enomoto S, Shirafuji N, Yamamura O, Tsujikawa T, Okazawa H, Kimura H, Nakamoto Y, Hamano T.
    • Journal Title

      Neuroradiology

      Volume: 65 Issue: 3 Pages: 569-577

    • DOI

      10.1007/s00234-022-03085-7

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Assessment of Arterial Transit Time and Cerebrovascular Reactivity in Moyamoya Disease by Simultaneous PET/MRI2023

    • Author(s)
      Takata Kenji、Kimura Hirohiko、Ishida Shota、Isozaki Makoto、Higashino Yoshifumi、Kikuta Ken-Ichiro、Okazawa Hidehiko、Tsujikawa Tetsuya
    • Journal Title

      Diagnostics

      Volume: 13 Issue: 4 Pages: 756-756

    • DOI

      10.3390/diagnostics13040756

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluation of (R)-[11C]PK11195 PET/MRI for Spinal Cord-Related Neuropathic Pain in Patients with Cervical Spinal Disorders2022

    • Author(s)
      Kitade Makoto、Nakajima Hideaki、Tsujikawa Tetsuya、Noriki Sakon、Mori Tetsuya、Kiyono Yasushi、Okazawa Hidehiko、Matsumine Akihiko
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 116-116

    • DOI

      10.3390/jcm12010116

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cerebral Oxidative Stress in Early Alzheimer’s Disease Evaluated by 64Cu-ATSM PET/MRI: A Preliminary Study2022

    • Author(s)
      Okazawa Hidehiko、Ikawa Masamichi、Tsujikawa Tetsuya、Mori Tetsuya、Makino Akira、Kiyono Yasushi、Nakamoto Yasunari、Kosaka Hirotaka、Yoneda Makoto
    • Journal Title

      Antioxidants

      Volume: 11 Issue: 5 Pages: 1022-1022

    • DOI

      10.3390/antiox11051022

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Differences in cerebral oxidative stress between early Alzheimer’s disease and healthy controls analyzed using multimodality images from PET/MRI.2023

    • Author(s)
      Okazawa H, Ikawa M, Mori T, Makino A, Nogami M, Kiyono Y, Kosaka H.
    • Organizer
      Brain & Brain PET 2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Increased oxidative stress in the brain of early Alzheimer’s disease.2023

    • Author(s)
      Okazawa H, Ikawa M, Mori T, Makino A, Nogami M, Kiyono Y, Kosaka H.
    • Organizer
      The 70th Annual Meeting of The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Neuromolecular imaging: History and new waves.2023

    • Author(s)
      Okazawa H
    • Organizer
      2023 Annual Conference of Society of Nuclear Medicine, Taiwan (TSNM2023)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脳循環代謝imagingの進歩: PET/MRIマルチモダリティ解析2023

    • Author(s)
      岡沢秀彦
    • Organizer
      第66回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 「認知症・神経変性疾患の新たな展開」マルチモダリティ画像によるPET分子イメージングと機能的MRIの融合2023

    • Author(s)
      岡沢秀彦
    • Organizer
      第63回日本核医学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Regional changes in cerebral oxidative stress in early Alzheimer’s disease.2022

    • Author(s)
      Okazawa H, Ikawa M, Tsujikawa T, Mori T, Makino A, Kiyono Y, Kosaka H
    • Organizer
      Brain/Brain PET 2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comparison of oxidative stress in the brain of Alzheimer's disease and healthy controls.2022

    • Author(s)
      Okazawa H, Ikawa M, Tsujikawa T, Mori T, Makino A, KiyonoY, Kosaka H.
    • Organizer
      WFNMB 2022 (世界核医学会)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Overview and frontiers of nuclear neurology.2022

    • Author(s)
      Okazawa H
    • Organizer
      WFNMB 2022 Post-congress Symposium
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳循環代謝定量測定の進歩およびPET分子イメージング2022

    • Author(s)
      岡沢秀彦
    • Organizer
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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