| Project/Area Number |
22K19506
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
Iguchi Yohei 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80790659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90710103)
横井 聡 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (30815460)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 遠位型遺伝性運動ニューロパチー / SLC5A7 / ノックインマウス / 声帯麻痺 / コリントランスポーター / ALS |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析から、SLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10) を同定した 。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であるが、SLC5A7のC末端の欠失変異が筋無力症ではなく遠位型運動ニューロパチーを生じる病態機序は解明されていない。本研究課題ではdHMN-Ⅶの病態を解明し病態抑止療法を開発することを目的とする。また、本疾患はALSと病態を共有する一面があり本研究によりALSの新規病態の解明と治療法開発に繋がる可能性がある。
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| Outline of Final Research Achievements |
Distal hereditary motor neuropathy (dHMN) is an inherited disorder with progressive distal-dominant lower motor neuron deficits. We identified a novel truncation mutation at the C-terminus of SLC5A7 by genetic analysis of a family history of progressive muscle weakness in the distal muscles of the extremities. Cultured cell experiments confirmed that a specific region at the SLC5A7 C-terminus is essential for intracellular trafficking. We also analyzed Slc5a7 mutation knock-in (Slc5a7KI) mice. We confirmed that they develop progressive motor deficits: axonal degeneration was observed in the anterior root of the lumbar spinal cord in Slc5a7KI/KI mice. In contrast, Slc5a7KI/+ mice showed denervation at the neuromuscular junction of the distal leg muscle. Slc5a7KI mice may serve as a animal model for the pathogenesis of dHMN-VII.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
遠位型遺伝性運動ニューロパチー (dHMN) は四肢遠位優位の下位運動ニューロン障害による筋萎縮を進行性に認める遺伝性疾患である。SLC5A7のC末端欠失ヘテロ接合変異がdHMN-Ⅶの原因遺伝子として同定されている。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であり、SLC5A7の膜貫通ドメインのホモ接合点変異は常染色体劣性の先天性筋無力症候群を生じる。SLC5A7のC末端欠失変異が運動ニューロパチーを生じる機序は解明されていない。本研究の結果はdHMN-Ⅶの病態解明につながる成果であり治療法開発への応用も期待される。
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