遠位型遺伝性運動ニューロパチー７型の病態解明と病態抑止療法の開発

• Project/Area Number: 22K19506
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80790659)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90710103) ; 横井 聡 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (30815460)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 遠位型遺伝性運動ニューロパチー / SLC5A7 / 声帯麻痺 / コリントランスポーター / ALS

Outline of Research at the Start

研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認めるALS家系の遺伝子解析から、SLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10) を同定した 。SLC5A7は神経筋接合部のシナプス前終末でコリンの再取り込みを担う分子であるが、SLC5A7のC末端の欠失変異が筋無力症ではなく遠位型運動ニューロパチーを生じる病態機序は解明されていない。本研究課題ではdHMN-Ⅶの病態を解明し病態抑止療法を開発することを目的とする。また、本疾患はALSと病態を共有する一面があり本研究によりALSの新規病態の解明と治療法開発に繋がる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

遠位型遺伝性運動ニューロパチー(dHMN) は四肢遠位優位の下位運動ニューロン障害による筋萎縮を進行性に認める遺伝性疾患で、dHMN-Ⅶは声帯麻痺を伴う常染色体優性 (AD) の遠位型運動ニューロパチーとして分類されている。研究代表者らは若年発症で四肢遠位筋優位に進行性の筋力低下と四肢腱反射亢進を認める家系の遺伝子解析からSLC5A7のC末端の新規欠失変異 (F502fs10; 以下SLC5A7fs)を同定した。SLC5A7はコリントランスポーター（CHT）をコードする遺伝子でありコリン作動性ニューロンに特異的に発現する。昨年度はSLC5A7fsの細胞内輸送障害を確認し、Slc5a7fsノックイン（Slc5a7KI）マウスを作成した。
本年度はSLC5A7fsが細胞内局在異常を来す原因をin vitroで検証した。欠失長の異なる複数のSLC5A7変異体を作成しNeuro2a細胞に発現させたところ、C末端におけるendocytic motif内の特定の配列がSLC5A7の細胞内輸送に影響することが判明した。また、Slc5a7KIヘテロ・ホモマウスの運動解析を行なった。握力測定、wire hanging testを行いSlc5a7KIヘテロマウスに進行性の運動障害を観察した。Slc5a7KIホモマウスに関しては解析を開始した10週齢より有意な運動障害を認め、週齢を経る毎に進行が観察された。病理学的に検証するとSlc5a7KIホモマウスの腰髄前根に軸索変性像、神経筋接合部の形態異常を認めた。Slc5a7KIヘテロマウスに関しては前根に有意な軸索変性像は認めなかったが、神経筋接合部においてCHTの発現が有意に低下していた。Slc5a7KIヘテロマウスの脊髄前角の運動ニューロンではCHTの明らかな発現低下は認めなかった。

Research Products

• [Journal Article] Autoantibodies Against Dihydrolipoamide S-Acetyltransferase in Immune-Mediated Neuropathies. (2024)
  • Author(s): Fukami Y, Iijima M, Koike H, Yagi S, Furukawa S, Mouri N, Ouchida J, Murakami A, Iida M, Yokoi S, Hashizume A, Iguchi Y, Imagama S, Katsuno M.
  • Journal Title: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Volume: 11(2) Issue: 2
  • DOI: 10.1212/nxi.0000000000200199
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation (2024)
  • Author(s): Iguchi Yohei、Takahashi Yuhei、Li Jiayi、Araki Kunihiko、Amakusa Yoshinobu、Kawakami Yu、Kobayashi Kenta、Yokoi Satoshi、Katsuno Masahisa
  • Journal Title: Journal of Cell Biology Volume: 223 Issue: 2
  • DOI: 10.1083/jcb.202302048
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Science Advances Volume: 9 Issue: 31
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6895
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS (2023)
  • Author(s): Watanabe Seiji、Murata Yuri、Oka Yasuyoshi、Oiwa Kotaro、Horiuchi Mai、Iguchi Yohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Katsuno Masahisa、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 47
  • DOI: 10.1073/pnas.2315347120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neutrophil extracellular traps: from antimicrobial innate immunity to the development of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2023)
  • Author(s): Koike Haruki、Iguchi Yohei、Sahashi Kentaro、Katsuno Masahisa
  • Journal Title: eBioMedicine Volume: 90 Pages: 104526-104526
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104526
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology (2022)
  • Author(s): Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
  • Journal Title: Sci Adv Volume: - Issue: 21 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1126/sciadv.abm5029
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons. (2022)
  • Author(s): Kiryu-Seo S, Matsushita R, Tashiro R, Yoshimura T, Iguchi Y, Katsuno M, Ryosuke Takahashi R, Kiyama H
  • Journal Title: EMBO J Volume: 41 Issue: 20
  • DOI: 10.15252/embj.2021110486
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Unveiling a novel role of phosphorylation of TDP-43 (2023)
  • Author(s): Yohei Iguchi
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Dysregulated endocannabinoid system is a therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • Author(s): 伊藤 大輔, 橋詰 淳, 井口 洋平, 山田 晋一郎, 岸本 祥之, 小森 祥太, 飯田 円, 勝野 雅央
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] A novel reporter, TDP-DiLuc, detects TDP-43 monomerization preceding TDP-43 pathology (2023)
  • Author(s): 大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 小野寺 一成, 井口 洋平, 岡田 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Research to understand and overcome ALS (2023)
  • Author(s): Yohei Iguchi
  • Organizer: The 1st Fujita International Symposium on Brain Science
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS (2022)
  • Author(s): 大岩 康太郎, 渡邊 征爾, 小野寺 一成, 井口 洋平, 岡田 洋平, 勝野 雅央, 山中 宏二
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Dysregulated endocannabinoid metabolism is a therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (2022)
  • Author(s): 伊藤 大輔, 橋詰 淳, 山田 晋一郎, 井口 洋平, 岸本 祥之, 鳥居 良太, 飯田 円, 勝野 雅央
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Analysis of visual abnormalities in synucleinopathy (2022)
  • Author(s): 天草 善信, 井口 洋平, 横井 聡, 川上 裕, 勝野 雅央
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Remarks] IKKβは筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因タンパク質TDP-43 の凝集を選択的に抑制する
  • URL: https://www.nagoya-u.ac.jp/researchinfo/result/2024/01/ikkalstdp-43.html