Catalytic medicine via Trans-BBB cytosolic antibody targeting conformational disorders
Project/Area Number |
22K19510
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Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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Research Institution | Oita University |
Principal Investigator |
松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
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Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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Keywords | 抗体医療 / 触媒医療 |
Outline of Research at the Start |
先制医療効果を有するマイクロ抗体を活用することで、これまで抗体医療の最大の弱点であった血液脳関門通過性と細胞内移行性を克服し、アルツハイマー病の病的変性過程を生理的状態へと回帰させる予防的触媒医薬開発を目指す。従来の抗体医療の既成概念を一新し、アルツハイマー病は予防を標的とした先制医療対象疾患であるとの新たな疾患概念構築を実現するため、その臨床応用を念頭に置き、マイクロ抗体のmechanism of action(MOA)解明を本研究で遂行する。
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Outline of Annual Research Achievements |
先行研究でAPP過剰発現ADモデルマウスで立証した血液脳関門通過型細胞内抗体の先制医療効果を、APP過剰発現自体に由来する課題を克服し、かつヒト病態を忠実に反映するAPPノックインマウスでも再現することができたことを受け、本研究に着手した。初年度はアルツハイマー病におけるその臨床応用を見据え、血液脳関門や細胞膜通過機構、更にシナプス毒性抑制効果発現機構等の抗体作用機序解明を行った。 まず細胞膜通過機構の検証を行った。SH-SY5Y神経芽細胞におけるAlexa-488標識抗体のuptakeが37℃から4℃の培地温度変化で阻害され無いことを確認し、抗体の細胞膜透過がEnergy-independent pathway (direct translocation)で有ることが判明した。 血液脳関門移行の検証はジルコニウム-89標識抗体プローブでのPET画像検証を行い、APPノックインマウスでAPP非ノックインマウスの両者でフルボディー抗体を謳歌するBBB移行性を確認し、PET診断実用化へのハードルは依然として高いものの、治療を一体化しての医療応用の可能性実現に向け前進した。 先制医療効果確認済みのAPPノックインマウスと同年齢の健常マウスにおける脳病理検査からは、抗体治療群での海馬錐体細胞変性抑制効果やオートファジー誘導での腫大変性神経突起抑制効果など、水迷路試験で観察された海馬依存性記憶障害抑制効果を裏付ける傍証が得られてきている。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
APP過剰発現マウスとAPPノックインマウスではAD発症病態が異なることが明らかとなり、ヒト病態を忠実に反映する後者での本研究が今後の臨床応用に向けて非常に重要であることが明らかとなった。抗体作用機序解明を引き続き継続する。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は病理学的検証に生化学的検証を加えながら、マイクロ抗体作用機序解明を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)