| Project/Area Number |
22K19520
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
内藤 尚道 金沢大学, 医学系, 教授 (30570676)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
射場 智大 金沢大学, 医学系, 助教 (10908205)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 血管恒常性 / 腸炎 / 血管内皮細胞 / 炎症 / 間質細胞 / 血管維持機構 / 腸管 |
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| Outline of Research at the Start |
腸の炎症はヒトが最も頻繁に経験する炎症反応の一つである。腸は外界とつながる臓器であり、常に様々な刺激にさらされ炎症反応が活発に生じる。また原因が解明されていない炎症性腸疾患も近年増加の一途をたどっている。本研究では、血管研究を通じて、腸の炎症制御機構を解明する。特に大腸と小腸における部位特異的炎症制御機構の解明を目的とする。血管を取り巻く微小環境により炎症が制御されている可能性が考えられ、血管に焦点を当てた解析を通じて腸管の炎症制御を規定する分子機序を解明できる可能性がある。本研究が実現すると、腸の炎症制御機構に関する概念を大きく転換でき、腸炎の新たな治療法の開発につながる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸炎はヒトが生活する中で、最も頻繁に経験する炎症反応の一つである。腸は外界とつながる臓器であり、常に様々な刺激にさらされ、細菌やウイルス、有害物質などの非自己による炎症反応が活発に生じる。これらの外的因子だけでなく、原因不明の炎症性腸疾患も増加の一途をたどっている。腸で生じる炎症は、腸管の部位特異性を認めることがあり、特に炎症性腸疾患では、病変部位は診断に重要であり、潰瘍性大腸炎は大腸で炎症を認め、クローン病では消化管全体で炎症が生じることが知られている。しかし、なぜこのような部位特異性を認めるか不明である。本研究では、血管研究を通じて、大腸と小腸における部位特異的炎症制御機構を解明することを目的として研究を行う。
本研究を通じて小腸と大腸の血管、免疫細胞、間質細胞の分布パターンを組織学的に明らかにした。その上で、小腸と大腸で異なる表現型を示す2種類のノックアウトマウス解析を行った。既に論文報告した血管内皮細胞特異的TAK1マウスでは、タモキシフェン投与後11日以内に、全てのマウスが消化管出血を伴って死に至る。本マウスでは小腸では粘膜出血、血管の破壊が生じるが、大腸では生じない。新たな血管内皮細胞特異的ノックアウトマウスではタモキシフェン投与後21日以内に、全てのマウスが同様の表現型で死に至る。特に回腸末端部で症状が著明であった。その分子機序としては、あるサイトカンが関係していることがわかった。そのサイトカインによりCD11c陽性細胞が活性化され、炎症を惹起する。本サイトカインを標的とすることで小腸の炎症を制御できる可能性が考えられる。
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