| Project/Area Number |
22K19528
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
Kodama Takahiro 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10623275)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
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| Keywords | B型肝炎 / T細胞 / 免疫疲弊 / モデルマウス / シングルセル解析 / インターフェロン / マクロファージ / NK細胞 / HBV / マウスモデル / T細胞疲弊 |
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| Outline of Research at the Start |
Hepatitis B virus(HBV)は世界最大規模のウイルス感染症であり、現行治療では体内からのウイルス排除は困難である。HBVによる疲弊誘導を介した宿主免疫系からの逃避は慢性化の要因であり、根治を目指した創薬の重要な標的となりうる。しかしHBV感染初期から慢性化に至る過程において、経時的に宿主免疫動態変化を観察できる動物モデルが存在しないため、HBV免疫逃避機構は未だ不明な点が多い。本研究はHBVによる慢性肝炎・肝線維化・肝発癌そしてHBV特異的細胞傷害性Tリンパ球の免疫疲弊が生じる新たな動物モデルを用いて、その解明と体内からのHBV完全排除を目指した新たな治療法の開発を目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
A new animal model of chronic hepatitis and immune abnormalities caused by HBV was created to elucidate the molecular mechanisms of HBV survival strategies via the induction of immune exhaustion. The combination of a hepatocyte replacement system using fumarylacetoacetate hydrolase (FAH)-deficient mice, an SB transposon system for integration of arbitrary sequences into the genome and an HBV transduction method using the HVTi method, resulted in mice with persistent HBV infection and viraemia and associated chronic hepatitis was possible. We found that CD8+ T-cell exhaustion may contribute to the persistence of HBV viremia and revealed a mechanism by which IFN administration activates diverse intrahepatic immune cells with viral suppression.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
B型慢性肝炎（CHB）患者の免疫病態を明らかにし、HBV排除を目的とした免疫調節剤を研究するためには、慢性HBV感染とCHB患者の宿主免疫応答を再現する動物モデルを開発することが重要であり、本研究により新たなモデルが作成されたことで世界最大規模の感染症に対する創薬の加速に繋がり、社会的意義は大きい。また、これまで研究が困難であったHBV慢性化の免疫学的分子機構を解析できるモデルであることから、その学術的意義も極めて大きい。
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