Oct4陽性肺癌幹細胞マウスモデルの樹立と癌幹細胞を根絶する革新的治療法の開発
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22K19529
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | 肺癌 / 癌幹細胞 / Oct４ / 2型肺胞上皮細胞 / EGFR変異 / 腫瘍微小環境 / Oct4 |
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| Outline of Research at the Start |
上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、非喫煙者に発生する肺腺癌の半数以上を占めるが、薬物療法で根治できない。多分化能をもつ癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)が根治の障壁の一因とされるが、CSCsのin vivoモデルは確立していない。CSCsの病態および腫瘍微小環境（TME : tumor microenvironment）の間質細胞・免疫細胞との相互関係についても未解明である。
CSCsに対する革新的治療の開発に向け、マウスモデルを用いCSCsおよびTMEのCSCｓへの関与について病態の解明、新規治療標的の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行期肺癌は癌死亡数が第1位の難治癌の代表である。その中で、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、日本人の非喫煙者に発生する肺腺癌の半数以上を占める非常に重要な疾患であり、根治的な効果をもたらす新規治療戦略の開発が強く求められている。多分化能、多剤薬剤耐性能をもつ癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)が根治の障壁として重要な役割を担っていると考えられてるが、病態は未解明である。また、CSCsのin vivoモデルは確立しておらず、CSCsと腫瘍微小環境（tumor microenvironment: TME）の間質細胞、免疫細胞との相互関係についても未解明である。Egfr変異をマウス2型肺胞上皮（AT2）細胞へ特異的に発現させた肺癌マウスモデル（C57BL/6 Egfrex19del）、及び皮下移植により継代可能なシンジェニックマウスモデルを樹立した。さらに癌幹細胞を分離するためのマーカーとして、幹細胞のマスター転写因子の一つであるOct4に着目し、Oct4発現をGFPで標識した遺伝子改変マウス(RBRC00821)を理化学研究所バイオリソースセンターから供与を受けた(以下C57BL/6 Oct4-GFPと標記)。岡山大学動物資源部門においてこれらマウスを交配し、新たに作製したマウス（C57BL/6 Egfr/Oct4-GFP）の肺腫瘍から、皮下移植にて継代できるシンジェニックマウスを作製した。GFPの自家蛍光を処理方法の確立に時間を要したが、GFPの陽性、陰性にて細胞ソーティング、植え付け、in vivoでの薬剤感受性試験を行うことができ、再現性の確認中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GFPの自家蛍光を処理方法の確立に時間を要したが、GFPの陽性、陰性にて細胞ソーティングを行うことができ、再現性の確認中である。蛍光免染など手技の安定化により、今後、研究は進行予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
GFP,Oct4の陽性、陰性で細胞選別し、マウスへの生着能、転移能の評価を繰り返す。またOct4陽性細胞の薬剤耐性の評価、RNAsequencingなどにより治療標的の同定を目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.2023
Author(s)
Nakasuka T, Ohashi K, Nishii K, Hirabae A, Okawa S, Tomonobu N, Takada K, Ando C, Watanabe H, Makimoto G, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Kumon H, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Lung Cancer.
Volume: 178
Pages: 1-10
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD8+ T-cell responses are boosted by dual PD-1/VEGFR2 blockade after EGFR inhibition in Egfrmutant lung cancer.2022
Author(s)
Nishii K, Ohashi K, Tomida S, Nakasuka T, Hirabae A,Okawa S, Nishimura J, Higo H, Watanabe H, Kano H, Ando C, Makimoto G, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Udono H, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Cancer Immunol Res.
Volume: 10
Issue: 9
Pages: 1111-1126
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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