| Project/Area Number |
22K19534
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University (2023)
Nippon Medical School (2022) |
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Principal Investigator |
大石 由美子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80435734)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | マクロファージ / 筋再生 / 組織修復 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、マクロファージを機能と相互作用の観点から分類し、マクロファージの時空間多様性を軸とした細胞間相互作用が組織炎症を制御し、修復と再生を実行する分子機序を明らかにする。具体的には、1細胞間相互作用の時空間解析、マクロファージが筋衛星細胞や線維芽細胞の活性化を制御する分子機構の解明を通じ、マクロファージの多様性が、細胞間相互作用ネットワークを介して組織炎症を制御し、修復と再生を実現する分子機序を明らかにする。これらの研究を通じ、筋損傷後の再生不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢による骨格筋の質的・量的な低下をサルコペニアとよび、高齢者の生活の質を低下させる主要な原因として注目されている。骨格筋は日常生活で常に微細な傷害を受け、傷害からの再生と組織修復を繰り返しながら恒常性を維持している。したがって、サルコペニアは筋傷害からの修復能の低下を一因として発症することが示唆される。しかしながら、筋傷害後の再生と修復を司るメカニズムは十分に理解されていない。
本研究では、マクロファージを機能と相互作用の観点から分類し、マクロファージの時空間多様性を軸とした細胞間相互作用が組織炎症を制御し、修復と再生を実行する分子機序を明らかにする。具体的には、1細胞間相互作用の時空間解析、マクロファージが筋衛星細胞や線維芽細胞の活性化を制御する分子機構の解明を通じ、マクロファージの多様性が、細胞間相互作用ネットワークを介して組織炎症を制御し、修復と再生を実現する分子機序を明らかにする。これらの研究を通じ、筋損傷後の再生/修復不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
機能的に多彩なマクロファージと、筋衛星細胞・線維芽細胞の単細胞間相互作用が、損傷により引き起こされた炎症を制御し、筋再生、血管新生、細胞外基質の蓄積と分解のプロセスを経て組織恒常性を回復する細胞間連携のネットワークを解明する。さらに、加齢による細胞間連携の障害が、ストレスに対する骨格筋のフレキシビリティー（ストレスへの応答性）とレジリエンス（回復力）の喪失をもたらし、機能障害を引き起こす再生・修復プロセスの変遷と作動原理の理解を目指す。
1. 若齢及び2歳齢の加齢マウスの筋肉をカルジオトキシンを用いて傷害し、間質細胞を分取してシングルセルトランスクリプトーム解析を実施する。損傷後に骨格筋に集結するマクロファージを、機能と細胞間相互作用の観点から新たに分類する。筋衛星細胞、線維芽細胞、内皮細胞と相互作用し修復を進めるサブポピュレーションの同定に成功した。また、組織透明化とコンフォーカルイメージング技術を組み合わせ、空間的な細胞間相互作用を明らかにすることができた。
2. 現在、同定したマクロファージサブポピュレーションが、筋衛星細胞や線維芽細胞との相互作用を介して炎症と再生を協調して制御する分子機序をin vitroの再構築系を用い検証する実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス筋オルガノイドを用い、昨年度までに同定したマクロファージサブポピュレーションが、筋衛星細胞や線維芽細胞との相互作用を介して炎症と再生を協調して制御する分子機序を明らかにする研究を今年度も継続して行う。また、筋修復後期に出現し、組織修復に重要な間葉系間質細胞（または線維芽細胞）と相互作用するMHC classII陽性マクロファージに注目し、間葉系間質細胞や線維芽細胞との相互作用ネットワークを明らかにする。これらの検討を通じ、筋傷害後の再生と組織修復を実現する分子機序を明らかにし、筋損傷後の再生不全に対する治療・予防策の開発に向けた知識基盤を確立する。
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