転写因子GATA2によるT細胞エピゲノムメモリー制御機構の解明

• Project/Area Number: 22K19537
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 張替 秀郎 東北大学, 大学病院, 教授 (50302146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 浩貴 東北大学, 大学病院, 講師 (50801677)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2022: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: GATA2 / T細胞初期分化 / T細胞分化 / 獲得免疫

Outline of Research at the Start

GATA2は造血幹細胞の維持に必須の転写因子であり、その先天変異は、免疫不全・造血器腫瘍の発症原因となる。GATA2欠損症候群の重症例ではT細胞造血障害が認められるが、成熟したT細胞はGATA2を発現していない。この解離は、造血幹/前駆細胞でのGATA2の欠損がその後のT細胞の機能に影響している可能性を示唆している。その機序として、GATA2が転写因子として造血幹/前駆細胞のエピゲノム状態に影響を与え、これがメモリーとして成熟細胞まで影響を及ぼしていることが想定される。そこで本研究では、GATA2をモデルとし、獲得免疫でのエピゲノムメモリー機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

転写因子GATA2は、造血幹細胞の維持や分化に必須であると考えられている。先天的なGATA2の遺伝子変異で生ずるGATA2欠失症候群の重症例では、T細胞の造血障害が認められることから、GATA2欠失症候群の病態に、T細胞の造血異常が関わる可能性がある。しかし、成熟したT細胞では、GATA2の発現が認められないことから、これまで、T細胞造血ではGATA2は機能していないと考えられ、T細胞造血でのGATA２の役割はほとんど不明であった。しかし、我々の予備的知見からは、T細胞造血でもGATA2が重要な働きをしている可能性が考えられ、本研究ではその詳細の究明を試みた。その結果、胸腺の最も未熟なT細胞前駆細胞であるETP (early T cell progenitor) では、骨髄におけるリンパ球前駆細胞と同程度にGATA2の発現が維持されていることを発見した。この段階でのGATA2異常がGATA2の発現が低下するその後の成熟細胞における分化異常や機能異常に、エピゲノムメモリー制御を介して関与している可能性が考えられる。薬剤誘導性にGATA2を造血細胞特異的に欠損誘導可能なマウスを作成し、その表現型を解析したところ、実際に、T細胞前駆細胞であるETP も含めたT細胞の造血障害を認めた。一方で、成熟T細胞でGATA2を特異的に欠損可能なマウスを作成し、その表現型を確認したものの、こちらでは明らかな造血障害は認めなかった。遺伝子発現変化やオープンクロマチン状態に関する網羅解析を追加したところ、GATA2は、ETPにおいて、その維持や分化能の保持に寄与している可能性が考えられた。

Research Products

• [Presentation] Transcription Factor GATA2 Is Inevitable for the Survival and Proper Differentiation of Thymic Multipotent Progenitor Cells By Gene Expression Orchestration (2023)
  • Author(s): Sayaka Sano, Hiroki Kato, Yan Yan, Eijiro Furukawa, Daigo Michimata, Yuya Tanaka, Kazuki Sakurai, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Tohru Fujiwara, Hideo Harigae.
  • Organizer: 第65回米国血液学会
  • Int'l Joint Research