| Project/Area Number |
22K19554
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
Tanaka Shinji 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新部 彩乃 (樺嶋彩乃) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20445448)
島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | ゲノム編集 / 難治性がん / 転移 / エピゲノム制御 / 細胞外基質 / CAR-T / 樹状細胞 / 免疫疲弊 / 播種転移 / 肝転移 / 免疫逃避 / 腫瘍関連線維芽細胞(CAF) / 膵癌 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、膵癌の肝転移、腹膜播種転移能獲得の分子機序を正常免疫下におけるin vivo網羅的ゲノム編集解析によって解明し、新規治療開発を進める。さらに、膵癌特異的なCAR-T治療を確立し、TCRおよびPD-1の多重ゲノム編集を開発して持続性を高めることに成功したが、癌組織内への浸潤は限定的であることを見出した。in vivo網羅的ゲノム編集解析によってCAR-T細胞の癌組織への浸潤能を促進するメカニズムを解明し、新たな免疫治療を開発する。膵癌は典型的な難治性癌であり、in vivoゲノム編集解析に基づく新規転移制御治療および革新的CAR-T細胞治療の開発は、挑戦的研究として最重要課題である。
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| Outline of Final Research Achievements |
Using in vivo comprehensive genome editing analysis of pancreatic cancer lines derived from C57BL/6 mice, we found that a group of genes related to the antigen presentation mechanism and extracellular matrix (ECM) contributed to the acquisition of metastatic potential in the same strain of mice. We found epigenomic regulation of the antigen-presenting machinery, which may be a potential therapeutic target. Furthermore, we found that ECM signaling and ECM enzyme inhibitors activate dendritic cells with T cells, and prolong prognosis with suppression of metastasis.
We performed in vivo comprehensive genome editing analysis to identify immune-related genes in a mouse model of MSLN+ pancreatic cancer and generated a new CAR vector with additional immune activating genes. The analysis of the therapeutic efficacy of New CAR-T cell therapy revealed the importance of dendritic cell activation, and furthermore, the efficacy was enhanced by the combination of immune exhaustion inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年のゲノム編集技術の開発によって大きな技術革新が生まれており、治療開発への応用が期待されている。申請者は高効率多重ゲノム編集技術を開発し、初代培養細胞およびCAR-T細胞へ同時に複数の遺伝子変異を導入する革新的手法に成功した。本研究では、高効率ゲノム編集技術をin vivo CRISPR/Cas9 sgRNA library導入へ応用し、膵癌細胞の網羅的ゲノム編集解析により転移能獲得機序を解明し、CAR-T細胞の網羅的ゲノム編集解析により膵癌組織への免疫浸潤機序を解明する。免疫応答モデルを用いて癌細胞および免疫細胞の両面から膵癌の難治性機序を明らかにし、新規治療法を開拓する挑戦的課題である。
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