| Project/Area Number |
22K19567
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
大塚 隆生 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20372766)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷本 昭英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151)
杉浦 剛 東北大学, 歯学研究科, 教授 (40322292)
蔵原 弘 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70464469)
下之薗 将貴 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 膵癌 / 発癌 / 早期診断 / マイクロバイオータ / 細菌叢 / IPMN / マイクロバイオ―タ / ゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌は生活様式の変化に伴い本邦でも増加してきており、食生活を含む生活環境の影響を受けるマイクロバイオ―タに注目した本研究は膵癌発生の根本的問題を解決する糸口に繋がる学問的意義とともに、発症を未然に防ぐ予防医学へ発展させ、広く世界の健康増進に寄与する社会的意義も有する。また十二指腸液をliquid biopsy検体として臨床応用を目指しているのは世界的にも代表者が関わるグループのみであり、既に簡便な採取法も確立している点で独創性も高い。膵病変のマイクロバイオ―タならびにその侵入経路と発癌機序解明、さらに早期診断に向けた臨床応用を包括的に扱った研究はこれまでなく、極めて挑戦的な研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
IPMNの網羅的遺伝子変異解析が世界的に行われるようになり、そのなかでKLF4変異が良性のIPMNに高頻度に認められることが明らかとなった(Gut 2021; 70, 928-939)。一方、我々も併存膵癌が良性IPMNに高頻度に併存することを報告しており(Ann Surg 2013; 258, 141-151.)、KLF4変異が併存膵癌発生を予測するIPMNの新規分子マーカーとなりうるのではないかという仮説を立てた。
IPMNならびに同一患者の膵内に発生した併存膵癌の切除標本のパラフィン包埋切片を用いてDNAを抽出し(n=13)、PCRで増幅したDNAライブラリーをIPMNならびに併存膵癌から個別に作成した。まずスクリーニングとして5例のIPMN併存膵癌患者の遺伝子変異をIPMNならびに併存膵癌から個別に次世代シークエンサーで解析し、併存膵癌合併IPMNのみにKLF4遺伝子変異を認めることを確認した。コントロールは併存膵癌非合併IPMN (n=37)である。このライブラリーのDNA量測定と品質チェックも行ったうえで50名の患者の切除検体を選択し、ターゲットを絞った遺伝子変異（KRAS、GNAS、KLF4の３遺伝子）をより詳細に解析した。
結果としてKLF4遺伝子変異が併存膵癌合併IPMNにおいて併存膵癌非合併IPMNより高頻度に検出され[38% (5/13) vs. 4% (1/24), p=0.01]、IPMNの中でも特に膵癌を合併しやすい高リスク群の新規分子マーカーとなる可能性が示唆された。一方、これまで併存膵癌を合併しやすいIPMNの分子マーカーとして期待されていたGNAS変異 [62% (8/13)vs. 42% (10/24), p=0.42]、KRAS変異[69% (9/13) vs. 58% (14/24), p=0.77]は両群間で差を認めなかった。 なお、いずれの遺伝子変異も予後への影響を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ゲノム解析は終了し、現在論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
KLF4遺伝子変異をきたす特異的細菌感染があるとの仮説の元、遺伝子変異解析を終えたIPMNならびに併存膵癌のパラフィン包埋切片からマクロダイセクションでDNAを抽出し、マイクロバイオーム解析を行い、特異的遺伝子変異との対比を行う。
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