精巣－脳連関に基づく自閉症発症メカニズムの解明と新規治療法の開発
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22K19599
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
西山 正章 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50423562)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 精巣－脳連関 / 自閉症 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らのグループは長年にわたりCHD8の研究を行っており、CHD8変異を再現したマウスが社会的行動の異常や不安様行動の増加といった自閉症に特徴的な行動異常を示すことを世界に先駆けて発見した。その後の研究によって、自閉症原因遺伝子であるCHD8は神経以外の多臓器で重要な役割を果たしていることが報告された。その中でも精巣特異的にCHD8を欠損させたマウスは不妊となり、さらに自閉症を模倣する行動異常を示すことが予備的実験で明らかになった。本研究において、精巣におけるCHD8の機能と神経活動との関わりを精巣－脳連関という形で明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
クロマチンリモデラーであるクロモドメインヘリカーゼDNA結合タンパク質8（CHD8）は、自閉スペクトラム症（ASD）で頻繁に変異が見つかることから、主に自閉症原因遺伝子として知られている。一方、CHD8は、造血幹細胞、脂肪細胞、腸管細胞など、様々な非神経臓器の発生に必須な役割を果たすことが報告されている。本研究では、精子形成におけるCHD8の機能を明らかにしようとした。その理由のひとつは、自閉症を含む知的障害と生殖能力の低下との間に疫学的関連があることである。特に、生殖能力の低下はASDの男性患者においてより顕著である。しかし、現在までのところ、ASDと少子化の関係は解明されていない。したがって、精子形成におけるCHD8の役割を明らかにすることは非常に重要である。
われわれは、生殖細胞特異的なChd8欠損モデルマウスを樹立し、精子形成におけるCHD8の機能を調べた。生殖細胞におけるChd8の欠損は、精巣の萎縮と不妊につながることが観察された。さらに詳しく観察したところ、CHD8欠損生殖細胞は2つの独立した表現型を示した。すなわち、未分化精原細胞の漸減と、減数第一分裂前期のパキテン期前の急激な分化停止である。転写解析の結果、CHD8は精原細胞における精子形成遺伝子の広範な活性化に必要であることが示された。われわれは、CHD8が減数分裂に必要な遺伝子、すなわちH3K4me3ヒストンメチルトランスフェラーゼ遺伝子、減数分裂コヒーシン遺伝子、HORMAドメイン含有遺伝子、シナプトネマ複合体遺伝子、DNA損傷応答遺伝子の活性化に関連していることを確認した。この結果は、減数第一分裂前期の正常な進行のために、ヒストンメチルトランスフェラーゼを制御するCHD8の重要な機能を明らかにするものである。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
