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Research for human iPSC-derived retinal ganglion cells and glial cells

Research Project

Project/Area Number 22K19606
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

東 範行  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 非常勤講師 (10159395)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
KeywordsヒトiPS細胞 / 網膜ミュラー細胞 / 網膜神経節細胞 / 軸索 / 成長因子 / 神経保護 / 創傷治癒 / iPS細胞 / グリア細胞 / ミュラー細胞 / 軸索伸長
Outline of Research at the Start

ヒトiPS細胞/ES細胞由来の網膜神経節細胞(視神経細胞)を用いて、その分化と軸索伸長におけるグリア細胞の働きを検討する。さまざまなグリア細胞と共培養し、ことに発生学的に重要と思われるミュラー細胞を重点的に検討する。共培養によって網膜神経節細胞の分化、軸索伸長に関わる細胞外因子を抽出する。さらにヒトiPS細胞からミュラー細胞を作製し、比較検討する。抽出した因子について、網膜神経節細胞の分化と軸索伸長、障害に対する神経保護と神経再生の効果を判定する。これによって、視神経疾患に対する神経保護と神経再生の新たな治療開発の可能性が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトiPS細胞から網膜ミュラー細胞を培養条件を調整して自己分化させ作成することに成功した。
形態学および細胞マーカーの免疫組織学、およびマイクロアレイによる遺伝子発現パターンの検討から、この細胞は発生過程の初期にあたる未熟な状態であることが判明し、発生分化の研究に適切である。網膜発生において網膜神経節細胞等の他の細胞の発生分化を促進している働きがあると推測され、ヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞と共培養したところ、神経節細胞の軸索伸長を顕著に亢進することが明らかになった。細胞の接触効果よりは網膜神経節細胞の発生分化を湖心する成長因子を分泌している可能性が考えられた。
このヒトiPS細胞由来ミュラー細胞の培養上清をプロテオーム解析し、成長因子候補を絞り込んだ。各々の候補物質をin vitroでヒトiPS細胞由来網膜神経節細胞単体と共培養して。発生分化を亢進させる効果を明らかにした。2023年にPCT特許申請を行った。
次いで、このiPS細胞由来ミュラー細胞の再生医療への可能性を検討した。マウスに移植したところ、網膜内に生着し、発生分化が進むことを組織化学的に確認した。
さらに人工的に網膜に裂孔を作成し、ここにiPS細胞由来ミュラー細胞を置くと、細胞は増殖して傷を塞ぐことが明らかになった。ドナーの網膜には創傷治癒だけで障害は起こらなかった。したがって、網膜剥離や外傷に対して自己細胞を用いた安全な創傷治癒に用いられる可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒトiPS細胞由来ミュラー細胞から新規の網膜細胞成長因子を同定し、特許申請に至った。新たな神経保護薬、神経再生薬の開発につながる。
ミュラー細胞が創傷治癒に用いられることを明らかにした。網膜の損傷に対して光凝固や手術のような侵襲が強い治療法に比べて、自己細胞による治癒を行える可能性が開けた。

Strategy for Future Research Activity

既にに見出した網膜細胞成長因子に対して、神経傷害に対する保護や再生への効果をin vitroおよびin vivo(マウス等の実験)で検討する。
ヒトiPS細胞由来ミュラー細胞の移植の可能性、創傷治癒の治療の可能性について、in vivo実験を進める。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 3 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Establishment and visual analysis of CBA/J-<i>Pde6b<sup>Y347Y/Y347X</sup></i> and C3H/HeJ-<i>Pde6b<sup>Y347Y/Y347X</sup></i> mice2024

    • Author(s)
      Shindo M, Terao M, Takada S, Ichinose M, Matsuzaka E, Yokoi T, Azuma N, Mizuno S, Tsumura H.
    • Journal Title

      Experimental Animals

      Volume: 73 Issue: 2 Pages: 203-210

    • DOI

      10.1538/expanim.23-0142

    • ISSN
      0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Systemic exposure to aflibercept after intravitreal injection in premature neonates with retinopathy of prematurity: results from the FIREFLEYE randomized phase 3 study.2024

    • Author(s)
      Stahl A, Azuma N, Wu WC, Lepore D, Sukgen E, Nakanishi H, Mazela J, Leal S, Pieper A, Schlief S, Eissing T, Turner KC, Zhao A, Winkler J, Hochel J, Kofuncu E, Zimmermann T; FIREFLEYE Study Group
    • Journal Title

      Eye (Lond)

      Volume: 38 Issue: 8 Pages: 00-00

    • DOI

      10.1038/s41433-023-02919-9

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Modeling of Retina and Optic Nerve Ischemia-Reperfusion Injury through Hypoxia-Reoxygenation in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Retinal Ganglion Cells.2024

    • Author(s)
      Yoshida T, Yokoi T, Tanaka T, Matsuzaka E, Saida Y, Nishina S, Takada S, Shimizu S, Azuma N
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 13 Issue: 2 Pages: 130-130

    • DOI

      10.3390/cells13020130

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Retinal hemorrhages and damages from tractional forces associated with infantile abusive head trauma evaluated by wide-field fundus photography.2024

    • Author(s)
      Azuma N, Yoshida T, Yokoi T, Nishina S, Uematsu S, Miyasaka M
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 5246-5246

    • DOI

      10.1038/s41598-024-54664-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Integrator complex subunit 15 controls mRNA splicing and is critical for eye development2023

    • Author(s)
      Noriyuki Azuma, Tadashi Yokoi, Taku Tanaka, Emiko Matsuzaka, Yuki Saida, Sachiko Nishina, Miho Terao, Shuji Takada, Maki Fukami, Kohji Okamura, Kayoko Maehara, Tokiwa Yamasaki, Jun Hirayama, Hiroshi Nishina, Hiroshi Handa, and Yuki Yamaguchi
    • Journal Title

      Hum. Mol. Genet.

      Volume: ddad034 Issue: 12 Pages: 2032-2045

    • DOI

      10.1093/hmg/ddad034

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A pediatric case of congenital stromal corneal dystrophy caused by the novel variant c.953del of the DCN gene.2023

    • Author(s)
      Morikawa H, Nishina S, Torii K, Hosono K, Yokoi T, Shigeyasu C, Yamada M, Kosuga M, Fukami M, Saitsu H, Azuma N, Hori Y, Hotta Y.
    • Journal Title

      Hum Genome Var

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 9-9

    • DOI

      10.1038/s41439-023-00239-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Structural Abnormalities Are Deeply Involved in the Cause of RPGRIP1-Related Retinal Dystrophy in Japanese Patients.2023

    • Author(s)
      Torii K, Nishina S, Morikawa H, Mizobuchi K, Takayama M, Tachibana N, Kurata K, Hikoya A, Sato M, Nakano T, Fukami M, Azuma N, Hayashi T, Saitsu H, Hotta Y.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 24 Issue: 18 Pages: 13678-13678

    • DOI

      10.3390/ijms241813678

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effect of Intravitreal Aflibercept vs Laser Photocoagulation on Treatment Success of Retinopathy of Prematurity2022

    • Author(s)
      Stahl Andreas、Sukgen Emine A.、Wu Wei-Chi、Lepore Domenico…Kusaka Shunji…Aryayev Mykola、FIREFLEYE Study Group
    • Journal Title

      JAMA

      Volume: 328 Issue: 4 Pages: 348-348

    • DOI

      10.1001/jama.2022.10564

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Maternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 4 and 8 in Patients with Retinal Dystrophy: SRD5A3-Congenital Disorders of Glycosylation and RP1-Related Retinitis Pigmentosa2022

    • Author(s)
      Tachibana Nobutaka、Hosono Katsuhiro、Nomura Shuhei、Arai Shinji、Torii Kaoruko、Kurata Kentaro、Sato Miho、Shimakawa Shuichi、Azuma Noriyuki、Ogata Tsutomu、Wada Yoshinao、Okamoto Nobuhiko、Saitsu Hirotomo、Nishina Sachiko、Hotta Yoshihiro
    • Journal Title

      Genes

      Volume: 13 Issue: 2 Pages: 359-359

    • DOI

      10.3390/genes13020359

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Two-year outcomes from FIREFLEYE Next, a prospective follow-up study to evaluate long-term efficacy and safety of patients treated with intravitreal aflibercept or laser photocoagulation for ROP in the FIREFLEYE study2023

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      第77回日本臨床眼科学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Abusive head traumaの眼底の診かた考え方2023

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      Japan Macula Club
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Intravitreal aflibercept for retinopathy of prematurity: Phase 3.2022

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      第126回日本眼科学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 眼遺伝疾患から明らかになった細胞の制御システム2022

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      Japan Macula Club
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 小児眼底疾患の診かた 考えかた2022

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      愛知県眼科医会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 乳幼児の視力の発達と異常の 早期発見のポイントについて2022

    • Author(s)
      東 範行
    • Organizer
      杉並園医会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Book] 視能検査学. 第2版2023

    • Author(s)
      東 範行
    • Total Pages
      369
    • Publisher
      医学書院
    • ISBN
      9784260032582
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] やさしい小児の眼科2023

    • Author(s)
      日本小児眼科学会(理事長 東 範行)
    • Total Pages
      328
    • Publisher
      診断と治療社
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 網膜機能改善用組成物2024

    • Inventor(s)
      東 範行 吹上千穂
    • Industrial Property Rights Holder
      東 範行 吹上千穂
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2024
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Overseas

URL: 

Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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