Toll様受容体8に着目したシェーグレン症候群の新たな診断・治療戦略
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22K19631
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | IgG4関連疾患 / モデルマウス / TLR8 / シェーグレン症候群 / Toll様受容体8 |
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| Outline of Research at the Start |
非侵襲性で簡便に採取できる唾液・血液を用いてTLR8 やその関連分子がSS の診断に応用できるかを検証する。そのために厚生労働省研究班（森班）の患者レジストリを用いて、病態との関連を調べてその診断能について検討する。さらに、独自に作製したヒトTLR8 を遺伝子導入したマウスを用いてTLR8 によるSS 発症のメカニズムを解明し、TLR8 関連分子を標的とした新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は以下の研究を行った。
＜SS の唾液腺病変におけるTLR8 発現細胞の機能解析＞
先行実験ではSS に特異的なTLR 関連分子の同定を目的として、SS 患者および健常者の口唇腺（各3 症例）を用いてDNA マイクロアレイによる遺伝子解析を行った。発現上昇を認めたTLR ファミリー（TLR1, TLR7, TLR8, TLR9）の口唇腺での局在を検討したところ、TLR8 のみがSS の炎症細胞（特にCD14+単球）に強い発現を認めた。そこで今年度の研究では、ヒト単球株（U-937）にTLR8 を強制発現させた群、ノックアウトさせた群、未処理群の３群（いずれも作製済み）を用いてTLR8 アゴニスト（R848）刺激を行い、各群で産生されるTNF-αの培養上清中の濃度についてELISAにて比較検討を行った。その結果、アゴニスト刺激なしの場合は、いずれの細胞株ででもTNF-αの産生はほとんど認めなかった。一方、アゴニスト刺激を行った場合では、TLR8 を強制発現させた細胞株で有意にTNF-αの産生が亢進し、ノックアウトさせた細胞株では産生能は著明に低下した。これらの結果から、TLR8アゴニスト刺激により、単球・マクロファージ はTLR8シグナルを介してTNF-αの産生が亢進することが示唆された。なお、TNF-αは、TLR8シグナルを介してTh1誘導型の炎症を惹起し、全身性関節炎の発症に関与することや、SSにおいて唾液腺上皮のアポトーシスに関与していることが知られていることから、TLR8シグナルはSSの発症に深く関与している可能性が推察される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共同研究施設である東京医科学研究所とも密に連携を行っており、研究は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
東大医科研で作成した可溶性TLR8 および今年度で発現亢進していたTNF-α以外の液性因子についても網羅的に検索を行い、SS で有意に高い分子を同定する。さらに、同定された分子が診断に有用かを検証するため、厚労省研究班（森班）の患者レジストリを利用する予定である。申請者は今年度より研究分担者（SS分科会およびガイドライン策定委員）として参加している。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Id4 modulates salivary gland homeostasis and its expression is downregulated in IgG4-related disease via miR-486-5p2023
Author(s)
1.Hayashi Y, Kimura S, Yano E, Yoshimoto S, Saeki A, Yasukochi A, Hatakeyama Y, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta Mol Cell Res
Volume: 1870(2)
Issue: 2
Pages: 119404-119404
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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