| Project/Area Number |
22K19631
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30554505)
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 特任教授 (60189040)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | シェーグレン症候群 / Toll様受容体 / マクロファージ / Toll様受容体8 / IgG4関連疾患 / モデルマウス / TLR8 |
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| Outline of Research at the Start |
非侵襲性で簡便に採取できる唾液・血液を用いてTLR8 やその関連分子がSS の診断に応用できるかを検証する。そのために厚生労働省研究班（森班）の患者レジストリを用いて、病態との関連を調べてその診断能について検討する。さらに、独自に作製したヒトTLR8 を遺伝子導入したマウスを用いてTLR8 によるSS 発症のメカニズムを解明し、TLR8 関連分子を標的とした新規治療法の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群（SS）は、唾液腺や涙腺へのリンパ球浸潤によって腺機能障害を引き起こす自己免疫疾患であり、CD4陽性ヘルパーT（Th）細胞とそのサイトカインが病態形成に重要である。最近の研究では、Toll様受容体（TLR）、特にDNAとRNAを含む免疫複合体を認識する受容体が、様々な自己免疫疾患においてTh細胞の活性化に寄与していることが示されている。本研究では、SSにおけるこれらのTLRの発現と機能を調べた。
SS患者6名の唾液腺組織のDNAマイクロアレイ解析とreal-time PCR（n=32）を用いて、過剰発現したTLRを同定した。組織病変を用いてシングルセルRNAシーケンス（scRNA-seq）を行い、マクロファージと単球における遺伝子発現を調べるために、組織と末梢血単核細胞から得られた公表されているscRNA-seqデータと統合した。最後に、SS病変部（n = 19）におけるTLR8の発現と機能を確認するため、多色免疫蛍光染色を行った。
DNAマイクロアレイ解析により、SSでは他のTLRおよび自然免疫応答遺伝子とともに、TLR8のアップレギュレーションが明らかになった。リアルタイムPCRでは、TLR7とTLR8の有意なアップレギュレーションが示された。TLR8は両分析でアップレギュレーションを示した。scRNA-seq解析では、TLR8を発現するクラスターはマクロファージと単球で構成され、CD86のようなT細胞活性化遺伝子も産生した。TLR8陽性マクロファージは炎症部位に浸潤しており、定量的イメージング法ではCD86を頻繁に発現していた。
これらの結果は、浸潤している単球やマクロファージがTLR8刺激によってサイトカインやケモカインを産生し、B7分子の発現を増強し、適応免疫反応を促進し、SSの病態形成に寄与している可能性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記研究成果をFront ier in Immunolgyに投稿し、「Possible involvement of Toll-like receptor 8-positive monocytes/macrophages in the pathogenesis of Sjogren's disease.」というタイトルで掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
厚労班の患者レジストリを用いて、今回の研究でSSに特異的に発現亢進していたTLR8やその関連分子がバイオカーマーとしての有用性について検討を行う予定である。
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