機能性脂質の含有量に着目したリポ蛋白質の生理機能解析と生活習慣病への影響評価
| Project/Area Number |
22K19643
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 58:Society medicine, nursing, and related fields
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
山梨 義英 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20582018)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
|
|---|
| Keywords | LDL / 機能性脂質 / 動脈硬化症 / 非アルコール性脂肪肝 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンがHDLからLDLに大きくシフトする機能性脂質に着目し、LDLに分布した当該脂質の生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。得られる成果は、生活習慣病に対する新たなバイオマーカー、予防/治療戦略、創薬標的の提唱に繋がり、公衆衛生および健康科学上の大きな貢献が期待される。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は脂質異常症に伴い、そのリポ蛋白質分布パターンが、高密度リポ蛋白質（HDL）から低密度リポ蛋白質（LDL）に大きくシフトする機能性脂質Xに着目し、LDLに分布した当該脂質Xの生理活性・標的分子・生活習慣病（動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝）の病態進行に与える影響を明らかにすべく企画された。研究開始初年度の2022年度は、ヒト血管内皮細胞由来の培養細胞（HUVEC）を用いたin vitro解析の結果、HDL分布時と比べて、LDLに分布した脂質Xは炎症惹起作用を有することを見出した。また、各種阻害剤を用いた検討により、この変化を説明可能な作用標的分子の候補を2種類見出すことに成功した。2年度目（最終年度）となる2023年度は、2022年度に見出したLDL分布型脂質Xが有する炎症惹起作用を説明可能な標的候補分子（分子Aおよび分子B）をCRISPR-Cas9システムを用いて遺伝子欠損させたマウスの作出を進めた。また、得られた遺伝子欠損マウスを用いて、高脂肪食負荷による動脈硬化症モデルマウスを作出し、病態発症・進行に各標的分子が及ぼす生理的影響を検討した。その結果、野生型マウスと比較して、分子Aおよび分子Bいずれの遺伝子欠損マウスでも、動脈硬化症の進行抑制が認められた。興味深いことに、血液中の脂質（コレステロールや中性脂肪）濃度は各マウス群間で有意な違いを認めなかったことから、脂質の体内レベル変動とは異なる機序で、分子Aおよび分子Bが動脈硬化症の増悪に関わることが示唆された。本研究で行った一連のin vitroおよびin vivo実験により、LDL分布型脂質Xは分子Aおよび分子Bを介して、炎症反応を惹起し、動脈硬化症の増悪に関わる可能性が見出された。
|
Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
-
-
[Journal Article] Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols.2022
Author(s)
Yamanashi Y, Takada T, Tanaka Y, Ogata Y, Toyoda Y, Ito SM, Kitani, Oshida N, Okada K, Shoda J, Suzuki H.
-
Journal Title
Biomed. Pharmacother.
Volume: 156
Pages: 113877-113877
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Presentation] Hepatic NPC1L1 exacerbates NAFLD by suppressing biliary excretion of oxysterols2023
Author(s)
Yamanashi Y, Tanaka Y, Ogata Y, Toyoda Y, Ito S, Kitani M, Oshida N, Okada K, Shoda J, Suzuki H, Takada T
Organizer
2023 International Joint Meetings of the 23rd International Conference on Cytochrome P450 and the 38th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics in Shizuoka
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
