マラリア新薬開発と薬剤耐性出現のいたちごっごに終止符を打つ革新的耐性予測マーカー
| Project/Area Number |
22K19658
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 58:Society medicine, nursing, and related fields
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
美田 敏宏 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80318013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 誠 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50326849)
大橋 順 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (80301141)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | マラリア / 薬剤耐性 / 薬剤耐性進化 |
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| Outline of Research at the Start |
マラリアは致死性の寄生虫疾患で世界三大感染症の一つであり、これまでの全ての薬剤に耐性をもつマラリアが出現し蔓延してきた。耐性を簡便に評価できる耐性遺伝マーカーは極めて有用なツールだが、現行では、自然界ですでに出現した薬剤耐性マラリアの拡がりを監視するツールでしかなく、耐性の出現そのものを未然に予測することはできない。本研究では、１滴の血液から今後の耐性出現を予測できるマーカーの開発をめざす。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マラリアは致死性の寄生虫疾患で世界三大感染症の一つである。最も重症度が高く、分布域の広い熱帯熱マラリア原虫はこれまでの全ての薬剤に耐性化している。耐性状態を簡便に検出できる遺伝マーカーは極めて有用なツールだが、現行の耐性マーカーは、自然界での薬剤耐性マラリアの拡がりを監視するツールでしかなく、耐性の出現そのものを未然に予測することはできない。薬剤耐性マラリアが自然界に出現する前に検知できる、次世代型の耐性「予測」マーカーの開発が本研究の目的である。
第一の目標である加速進化システムの構築については、CRISPR/Cas9によって3D7株のDNA polymerase δに変異（D321AとE323A）を導入、最終的に4つの熱帯熱マラリア原虫ミューテータークローンの作成に成功した。これをもちいた加速進化システムによって、各種抗マラリア薬に対する耐性株の作成が進行中である。耐性進化解析のために全ゲノム、および網羅的転写データを決定し、二年目に解析予定である。この解析のためのプログラムについては、分担研究者によって基本的骨格がほぼ終了し、変異蓄積シミュレーションプログラムの開発も完了した。これらを用いることによって、感受性から耐性獲得に至る進化時間軸に沿った耐性関連変異の蓄積を遺伝子毎に推定できる可能性が高い。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
一年目の目標として、熱帯熱マラリア原虫のミューテーター化による加速進化システムの構築があるが、それは完全に達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1加速進化システムによって既存抗マラリア薬への耐性原虫の創出、単離が2023年度の目的である。その後、段階的な耐性能獲得におけるポイントでのゲノム、網羅的な転写解析によって、耐性に関与する遺伝子群を同定する。さらに、それらについてゲノム編集によって機能を明らかにしたい。
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Report
(1 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] The impact of sequestration on artemisinin-induced parasite clearance in Plasmodium falciparum malaria in Africa.2022
Author(s)
Fukuda N, Balikagala B, Ueno T, Anywar DA, Kimura E, Palacpac NMQ, Odongo-Aginya EI, Ogwang M, Horii T, Miida T, Mita T.
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Journal Title
Clin Infect Dis.
Volume: 10
Issue: 9
Pages: 1585-1593
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Identification of polymorphisms in genes associated with drug resistance in Plasmodium falciparum isolates from school-age children in Kinshasa, Democratic Republic of Congo.2022
Author(s)
Nundu SS, Culleton R, Simpson SV, Arima H, Chitama BA, Muyembe JJ, Ahuka S, Kaneko O, Mita T, Yamamoto T.
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Journal Title
Parasitol Int.
Volume: 88
Pages: 102541-102541
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Low prevalence of Plasmodium falciparum parasites lacking pfhrp2/3 genes among asymptomatic and symptomatic school-age children in Kinshasa, Democratic Republic of Congo.2022
Author(s)
Nundu SS, Arima H, Simpson SV, Chitama BA, Munyeku YB, Muyembe JJ, Mita T, Ahuka S, Culleton R, Yamamoto T.
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Journal Title
Malar J.
Volume: 21
Issue: 1
Pages: 126-126
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Circulation of an Artemisinin-Resistant Malaria Lineage in a Traveler Returning from East Africa to France.2022
Author(s)
Coppee R, Bailly J, Sarrasin V, Vianou B, Zinsou BE, Mazars E, Georges H, Hamane S, Lavergne RA, Dannaoui E, Balikagala B, Fukuda N, Odongo-Aginya EI, Mita T, Houze S, Clain J.
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Journal Title
Clin Infect Dis.
Volume: 75
Issue: 7
Pages: 1242-4
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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