| Project/Area Number |
22K19714
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
Yoshizawa Tatsuya 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | グルココルチコイド / サーチュイン / 骨格筋 / アシル化 / グルココルチコイドレセプター |
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| Outline of Research at the Start |
グルココルチコイド(GC)は強い抗炎症作用をもつため、免疫疾患の治療に用いられているが、副作用として代謝異常を引き起こすことが知られている。応募者は、脱アシル化酵素サーチュインの一つであるSIRT7の欠損では、GCによる筋萎縮などの副作用が著しく損なわれるが、抗炎症作用は保たれることを見出した。さらに、SIRT7がGRの新規アシル化修飾を取り除くことを発見した(いずれも未発表)。そこで本研究では、SIRT7を足がかりに、GC作用を分ける新規GR転写制御機構の解明を目的とし、GC副作用を
軽減する薬剤の開発に向けたシーズとなることを目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
By using knockout cells and mice for SIRT7 which is the member of Sirtuins (SIRT1-7 in mammals) regulating a wide variety of biological process, we revealed that SIRT7 play an important role for the glucocorticoid-induced osteopenia and osteoporosis. On the other hand, the loss of SIRT7 didn't affect the anti-inflammatory actions of glucocorticoids. Furthermore, we discovered that SIRT7 remove succinyl moieties from glucocorticoid receptor (GR). Finally, further studies of SIRT7-GR axis will have significant implications for the development of novel drugs attenuating the side effects of steroids.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
転写因子のアセチル化以外のアシル化修飾において、その役割・重要性・制御機構の大部分が未解明である。したがって、GRの新規スクシニル化修飾およびその転写制御機構の解明は、GC作用の研究分野を超えて多くの生命現象に関わる研究であり学術的に大きな意義を持つ。
副作用を軽減させた選択的GR調節薬の開発が世界的に進められているが、未だに十分な効果・成果を得られていない。本研究による新規GR転写制御機構の解明が将来の選択的GR調節薬の開発に大きく貢献できるばかりか、SIRT7やスクシニル化GR結合因子などが創薬ターゲットとなる可能性が高く、ステロイド療法の研究分野を大きく変革・発展させるポテンシャルがある。
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