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新奇分子の薬理作用機序解明を可能にする薬物送達システムの確立と炎症疾患治療

Research Project

Project/Area Number 22K19891
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

甲田 優太  筑波大学, 数理物質系, 助教 (90759325)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords高分子自己組織化薬 / アミノ酸 / 酸化ストレス / 活性酸素種 / 薬物送達システム / 肝疾患 / 敗血症 / 感染症 / 薬物送達 / 炎症 / システイン
Outline of Research at the Start

EPR効果では、腫瘍組織内の粗雑な血管壁を利用して会合体を集積させるため、がん以外の全身性疾患ではEPR効果を利用できない。よって、がん以外の疾患では低分子薬を中心に新奇分子を探索せざるを得ない。低分子薬は患部組織に送達する薬物量を制御できないため、新奇分子の真の薬理活性を評価することが困難である。本研究では、新奇分子の真の薬理活性を明らかにする薬物送達を創出するための高分子材料を開発し、酵素などの生体環境下で生分解して薬物を徐放するシステムを構築する。非アルコール性脂肪肝炎と認知症を治療に挑み、分子レベルでの相互影響を明らかにし、全身性疾患治療の実現への足掛かりを掴む。

Outline of Annual Research Achievements

2年目である昨年度は、初年度に合成したポリエチレングリコール(PEG)とポリシステインのブロック共重合体で構成されるシステイン基盤型高分子自己組織化薬(NanoCys)を敗血症モデルと非アルコール性脂肪肝炎モデルを用いて、その治療効果を検証した。
(1)敗血症モデル NanoCysの最大の特徴は、腸内などの内在性酵素により生分解されてシステインを徐放し、全身のシステイン濃度を一定に維持することでシステインの薬理活性を惹起する。故に、NanoCysを腸内に送達することが重要であり、従来の薬物送達システムとは異なり、高分子ミセル自体は必ずしも患部に直接送達される必要がない。全身性疾患である敗血症は、必ずしも病理機構が明らかになっているわけではなく、明確な対象臓器も明らかになっていない。そこで、NanoCysシステムによるシステインの全身濃度制御を実現する薬物送達が有効に機能するのではないかと考え、実験を行った。
BALB/cマウスに2日間NanoCys水溶液を自由摂水投与した後、リポ多糖(LPS)を腹腔内投与し、敗血症性ショックモデルを作製した。その結果、無治療群や低分子システイン投与群と比較して、致死率が50%に達するまでの時間を5-6時間延長することを実現した。
(2)非アルコール性脂肪肝炎モデル 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、肝硬変や肝臓がんへと進行する重篤な疾患であるが、有効な治療薬はほとんどない。そこで、C57BL/6Jマウスに7日間、コリン欠乏メチオニン減量高脂肪食(CDAHFD)を与え、CDAHFD給餌の前日からNanoCys水溶液を自由摂水投与した。その結果、低分子システイン投与群では全く効果が見られなかったのに対し、NanoCys投与群では有意に脂肪蓄積抑制効果が見られただけでなく、細胞膜脂質とタンパク質酸化も有意に抑制されていたことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度に新たに開発し、安全性を確認したNanoCysを用いて自身の仮説通りの薬理活性を発現するかを敗血症性ショックモデルと非アルコール性脂肪肝炎モデルを用いて検証した。その結果、明確なターゲット患部が不明な敗血症性ショックモデルで寿命延長効果を実現しただけでなく、非アルコール性脂肪肝炎モデルにおいても、低分子システインよりも有意な治療効果を得ることができた。これは、本研究で開発しているNanoCysによる薬物送達は、特定の疾患に留まらず、急性から慢性疾患まで幅広い疾患に適用可能であるだけでなく、敗血症のような全身性疾患の治療にも有効であることを示唆する結果である。引き続き来年度は、非アルコール性脂肪肝炎モデルにおけるNanoCysの作用機序とNanoCysを経口投与した場合のシステインの体内動態を明らかにする。

Strategy for Future Research Activity

非アルコール性脂肪肝炎におけるNanoCysの作用機序解明を進める。さらに、NanoCysによるシステインの動態を明らかにし、本研究目的の実現を目指す。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Newly Designed Cysteine-Based Self-Assembling Prodrugs for Sepsis Treatment2023

    • Author(s)
      Koda Yuta、Nagasaki Yukio
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 15 Issue: 6 Pages: 1775-1775

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics15061775

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ポリシステインを基盤とする新しい抗酸化ナノ粒子の設計戦略と抗がん治療2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第76回 日本酸化ストレス学会学術集会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Development of Cysteine-Based Self-Assembling Antioxidant Polymer Drugs Attenuating Oxidative Stress for Chemotherapy of Inflammatory Diseases2023

    • Author(s)
      Yuta Koda
    • Organizer
      第72回高分子学会年次大会
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    • Invited
  • [Presentation] システイン基盤高分子自己組織化薬の開発と抗酸化療法への展開2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第69回高分子研究発表会
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  • [Presentation] ポリシステイン基盤抗酸化ナノ粒子の合成と敗血症重症化予防の検討2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第69回高分子研究発表会
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  • [Presentation] システイン徐放制御を目指した新奇高分子抗酸化ナノ粒子の分子設計および機能評価2023

    • Author(s)
      幸坂優奈、甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第69回高分子研究発表会
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  • [Presentation] Anticancer Therapy Based on the Antioxidative Function of Cysteine-Based Polymer Nanoparticles2023

    • Author(s)
      Yuta Koda, Yukio Nagasaki
    • Organizer
      The 13th SPSJ International Polymer Conference (IPC2023)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] システイン基盤高分子抗酸化薬の開発と酸化ストレス抑制による疾患治療2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第52回 医用高分子シンポジウム
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  • [Presentation] システイン徐放型抗酸化ナノ粒子による敗血症治療効果2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第39回 日本DDS学会学術集会
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  • [Presentation] ポリシステイン高分子抗酸化薬による非アルコール性脂肪肝炎の抗酸化治療効果2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第72回高分子学会討論会
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  • [Presentation] システインの速やかな代謝と毒性を低減するポリシステイン自己組織化薬の設計と薬理活性2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      日本アミノ酸学会第17回学術大会(JSAAS2023)
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  • [Presentation] サプリメントの限界を突破する高分子設計戦略:ポリシステイン基盤高分子抗酸化薬の開発と薬理活性評価2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第35回茨城地区「若手の会」交流会
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  • [Presentation] システイン徐放制御に向けたポリシステインナノ粒子の開発2023

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      幸坂優奈、甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第35回茨城地区「若手の会」交流会
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  • [Presentation] 創薬の新時代を切り拓く高分子精密創薬化学2023

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      甲田優太
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      第7回茨城テックプラン
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  • [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎の抗酸化治療を実現するポリシステイン基盤ナノ粒子の分子設計2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第45回バイオマテリアル学会大会
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  • [Presentation] システイン徐放ナノ粒子(1): 敗血症性ショックモデルにおける寿命延長効果2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第36回日本酸化ストレス学会関東支部会
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  • [Presentation] システイン徐放ナノ粒子(2): 非アルコール性脂肪肝炎における酸化ストレスと脂肪蓄積抑制効果2023

    • Author(s)
      甲田優太、長崎幸夫
    • Organizer
      第36回日本酸化ストレス学会関東支部会
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  • [Presentation] Self-Assembling Polymer Drugs with Amphiphilic Block Copolymers Based on Poly(ethylene glycol) and Poly(cysteine) for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis2023

    • Author(s)
      Yuta Koda, Yukio Nagasaki
    • Organizer
      MRM2023/IUMRS-ICA2023 Grand Meeting
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ポリ(疎水化システイン)セグメントをブロックとして含む共重合体及びその治療用途2023

    • Inventor(s)
      甲田優太、長崎幸夫、シャスニ バビータ、斉藤孝輔
    • Industrial Property Rights Holder
      甲田優太、長崎幸夫、シャスニ バビータ、斉藤孝輔
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2023
    • Acquisition Date
      2024
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-07-05   Modified: 2024-12-25  

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