| Project/Area Number |
22K20683
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0704:Neuroscience, brain sciences, and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Ueda Jun 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40762539)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / カルシウムダイナミクス / αシヌクレイン / マクロピノサイトーシス / アルファシヌクレイン / 伝播 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではパーキンソン病(PD)でのアルファシヌクレイン凝集体の伝播におけるカルシウムダイナミクスの関与について検証する。具体的には、初代培養神経細胞およびマウスを用いたPDモデルにカルシウムダイナミクスの変化を引き起こす薬剤を投与することにより、アルファシヌクレイン凝集体の伝播がどのように変化するのかをアルファシヌクレイン凝集体の病理学的進展を中心に検証する。本研究の成果はPDにおけるアルファシヌクレイン凝集体の伝播が起こる機序の解明のみならず、将来的にカルシウムダイナミクスをターゲットとしたPDの疾患修飾療法の開発に繋がることが期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
The intercellular transmission of pathogenic proteins plays a crucial role in the progression of neurodegenerative diseases. Previous research has shown that the neuronal uptake of such proteins is activity-dependent; however, the detailed mechanisms underlying activity-dependent α-synuclein transmission in Parkinson’s disease remain unclear. To examine whether α-synuclein transmission is affected by Ca2+ dynamics in cultured cells and mouse models of Parkinson’s disease. In this study, we elucidated that modulation of Ca2+ dynamics signaling blocked the neuronal uptake of α-synuclein preformed fibrils via macropinocytosis. In wild-type mice inoculated with α-synuclein preformed fibrils, we found that inhibiting calcineurin ameliorated the development of α-synuclein pathology. Taken together, our data suggest that Ca2+ dynamics signaling modulates α-synuclein transmission and has potential as a therapeutic target for Parkinson’s disease.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでの研究ではアルファシヌクレイン凝集体伝播とカルシウムダイナミクスの関連性は報告されておらず、また神経細胞において神経活動依存性にアルファシヌクレイン凝集体伝播が起こる機序についても不明な点が多いため、本研究でこれらの点を明らかにしたことは学術的意義が大きいと言える。また本研究の成果はパーキンソン病においてアルファシヌクレイン凝集体の伝播が起こる機序の解明につながるだけでなく、カルシウムダイナミクスに関与する電位依存性カルシウムチャネル、カルモジュリン、カルシニューリンなどを新たな治療ターゲットとすることで、今後パーキンソン病の病状進行を防ぐ治療法の開発に繋がることが期待される。
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