| Project/Area Number |
22K20704
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 天然物創薬 / ライブラリー合成 / 抗菌薬 / 天然物化学 / 創薬化学 / 抗菌剤 / 創薬 |
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| Outline of Research at the Start |
薬剤耐性菌が世界的に猛威を振るっており、これらに有効な抗菌薬が少ないことから、新規抗菌薬の開発が急務である。細菌細胞壁の主成分であるペプチドグリカンはヒト細胞は有していないため、その生合成は有望な創薬ターゲットであり、その中でも酵素MraYに着目している。MraYを阻害する天然物は、薬剤耐性菌にも効果を示すため、有望な抗菌薬リード候補である。しかし、その構造の複雑さから誘導体合成に多大な労力を有し、開発が進んでいないのが現状である。そこで、本研究では、天然物誘導体の合成を簡略化するヒドラゾン連結型ライブラリー合成法を確立し、強力な抗菌活性を有する誘導体の取得し、抗菌薬開発に貢献する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The global spread of drug-resistant bacteria is becoming a worldwide issue, and there is a strong demand for the development of new antibiotics that are effective against drug-resistant bacteria. In this study, I aimed to obtain novel analogues with improved antibacterial activity than parent MraY inhibitory natural products, mureidomycin and capuramycin, using a natural product analogue library synthesis strategy that simplifies the analogue synthesis established in previous studies. As a result of evaluating the MraY inhibitory activity and antibacterial activity of about 300 analogues, I obtained analogues with stronger MraY inhibitory activity than natural products and analogues that exhibit antibacterial activity against different bacterial species than natural products. In addition, I expanded the fragments used in library synthesis in order to obtain analogues with improved antibacterial activity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、構造が複雑な天然物の誘導体合成を加速化するライブラリー合成法を用いて、抗菌活性を示すMraY阻害天然物ムレイドマイシンおよびカプラマイシンの構造最適化を行った。これらの天然物を基にして約300種の誘導体を合成し、抗菌活性が向上した誘導体が複数得られた。本研究により見出された誘導体は、薬剤耐性菌に対抗するための新規抗菌薬開発の一助となることが期待できる。
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