| Project/Area Number |
22K20706
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
Takakura Yuki 千葉大学, 大学院薬学研究院, 特任研究員 (70963007)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 胸腺 / オートファジー / ミトコンドリア / 自己免疫 / 上皮細胞 / 胸腺上皮細胞 / T細胞 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
胸腺は免疫応答に重要なT細胞の分化を制御する臓器である。胸腺上皮細胞は細胞内の自己タンパク質を分解し、抗原ペプチドとしてT細胞に提示する。T細胞が自己ペプチドを認識した場合、自己反応性T細胞となり排除される。この機構により自己免疫疾患の発症が未然に防がれている。
胸腺上皮細胞はタンパク質を分解する機構としてオートファジーを利用している。オートファジーは栄養飢餓に応答してタンパク質をリソソームによって分解する現象であるが、胸腺上皮細胞のオートファジーは栄養飢餓と関係なく恒常的に活性化しておりその分子機構は不明のままである。そこで、申請者はオートファジー誘導因子をを同定し、その誘導機構を解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
TECs (Thymic epithelial cells) show high autophagy activity without starvation. This implies that such stress-independent autophagy might contribute to self-protein degradation for generating self-antigen peptides in TECs. Consistently, autophagy in TECs is important for acquisition of T cell self-tolerance. However, the mechanism by which TECs induce autophagy in the absence of starvation is unknown. We found novel autophagy-inducing factor C15ORF48 in TECs.C15ORF48 reduces the mitochondrial membrane potential and lowers intracellular ATP levels, thereby activating AMP-activated protein kinase and its downstream ULK1. C15ORF48-/- mice show a reduction in stress-independent autophagy in TECs. Moreover, C15ORF48-/- mice develop autoimmunity, which is consistent with the fact that the stress-independent autophagy in TECs is crucial for the thymic self-tolerance. These results suggest that C15ORF48 induces stress-independent autophagy, thereby regulating self-tolerance.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
胸腺上皮細胞では恒常的なオートファジーの誘導が報告されているが、オートファジーは飢餓応答時に誘導されると広く認識されており、飢餓非依存的なオートファジー誘導機構はあまりよくわかっていない。我々はC15ORF48を飢餓非依存的オートファジー誘導因子として同定しており、本研究成果は免疫システムのみならずオートファジーの基礎研究においても学術的に重要な知見を与え得るものと考えている。
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