| Project/Area Number |
22K20707
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Sato Waka 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任研究員 (80967274)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | タンパク質分解 / SNIPER / PROTAC / 多価型ペプチドライブラリー法 / BCR-ABL / がん / 融合タンパク質 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、多価型ペプチドライブラリー法を用いて、慢性骨髄性白血病の原因因子であるBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを開発し、BCR-ABLを分解するSNIPER/PROTACを開発することを目的とする。BCR-ABLを分解するSNIPER/PROTACは既に複数種開発されているが、 それらはキナーゼ阻害剤を標的リガンドとするためキナーゼ阻害剤に耐性化した BCR-ABLを分解できない。本研究で開発するSNIPER/PROTACは、キナーゼ阻害剤とは別のドメインでBCR-ABLに結合すると想定され、キナーゼ阻害剤に耐性化したBCR-ABLを分解することできると期待される。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we aimed to develop SNIPERs/PROTACs that induce degradation of BCR-ABL, a causative factor of chronic myeloid leukemia (CML). Initially, we tried to obtain multivalent peptide ligand that binds to BCR-ABL by using a multivalent peptide library screening. However, due to concern about cell membrane permeability, we also attempted to discover new low-molecular-weight ligands in parallel. As a result, we identified multiple candidate compounds that bind to different sites than tyrosine kinase inhibitors (TKIs), and develop SNIPERs/PROTACs using these compounds, which prominently induced the degradation of TKI-resistant BCR-ABL mutant.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでにCML治療薬として多くのTKIが開発されてきたが、キナーゼドメインの遺伝子変異による薬剤耐性株の出現が問題になっており、新たな作用機序をもつ治療薬の開発が望まれている。本研究で開発したSNIPER/PROTACはTKI耐性変異型BCR-ABLの分解を誘導したことから、これらキメラ化合物はTKI耐性を克服することが期待できる。今後同様にしてTKIとは異なる部位に結合する多価型ペプチドを取得し、これを導入することでより効率よくBCR-ABLの分解を誘導するSNIPER/PROTACを開発できる可能性がある。
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